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抗腫瘍性抗生物質ダイネミシンAをモデルにしたDNA切断分子の設計と化学合成研究

以抗肿瘤抗生素dynemisin A为模型的DNA切割分子的设计和化学合成研究

基本信息

批准号：
07760116
负责人：
西川俊夫
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ダイネミシンAは現在知られている最も強力な抗腫瘍性抗生物質の1つである。この強力な活性は、エンジイン部分の芳香化反応(Bergman反応)によって生成した炭素ラジカルがDNAを酸化的に切断することによる。本研究では、ダイネミシンAのアントラキノン部分の化学合成法を確立し、連続した不斉炭素が存在するCDE環部分の化学合成法、及びモデル化合物の生物活性について検討した。ダイネミシンAのアントラキノン骨格は、3-ピリジルアクリル酸から合成したD環を含むジエンとブロモナフトキノンとのDiels-Alder反応、芳香化反応によって構築した。ついでジエン由来の余分な炭素をBaeyer-Villiger反応で除去し、ジヒドロキノン体として目的とする中間体に導いた。さらにマグネシウムアセチリドを用いてエンジイン環導入のためのアセチレンの導入にも成功した。この合成法は、様々な置換基を持ったダイネミシンA類縁体の合成を可能にする柔軟性の高い方法である。CDE環部分の構築は、メトキシレピジンより合成したCD環を含むジエンをクロトン酸エステルとのDiels-Alder反応によって行い、E環上のすべての炭素原子を適切に導入することに成功した。さらに、エポキシ化によって酸素官能基を導入し、現在エンジイン環の導入を検討中である。昨年度までにダイネミシンAの活性発現に重要な部分を抽出したモデル化合物の両鏡像体の合成に成功していたが、今年度その生物活性についても検討した。その結果、ファージのDNAを用いたDNA切断活性測定ではほとんど差がなく、KB細胞を用いた細胞増殖阻害は(-)体がやや強い活性を示した。さらにラセミ体を用いたin vivoでのP388に対する抗腫瘍活性は1mgでT/C141%を示し、抗癌剤開発の新しいリ-ド化合物となり得ることを示した。

She is now aware that she has the most powerful resistance to sexual resistance. The "strong" activity ","Bergman" section "aromatization anti-aromatization" produces "carbon"carbon"DNA" acidified "cut off"cut off". In this study, the chemical synthesis method, chemical synthesis method and chemical synthesis method were used in this study. In this connection, we need to know that there is a significant increase in the number of compounds in the environment, such as Diels-Alder, aromatization, aromatization, and so on. The cause of the problem is that the carbon content is reduced, the Baeyer-Villiger is removed, the body is removed, and the purpose is to improve the quality of the system. I don't know what to do. I don't know. I don't know. I don't know. On the basis of the synthesis method and the system, it is possible to improve the flexibility of the synthesis method. In part of the CDE environment, the synthesis of carbon atoms in the CD environment has been successfully implemented. In the environment of E, carbon atoms have been successfully cut into the environment. In this way, the acid functional group has been introduced, and now the environment has been introduced into the environment. The important part of the activity of last year was the extraction of compounds, the successful synthesis of the image, and the biological activity of the whole year. The results showed that the DNA activity was determined by DNA cut-off activity, and the cell growth resistance of KB cells was detected by cytotoxicity assay (-). The anti-tumor activity was indicated by in vivo, P388, anti-tumor activity, anti-cancer activity, anti-cancer, anti-cancer, anti-cancer,