転写調節因子NFκBの不活性化による放射線抵抗性がんの感受性化機構

转录调节因子 NFκB 失活对放射抗性癌症的致敏机制

基本信息

  • 批准号:
    10153232
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.86万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1998 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

放射線抵抗性脳腫瘍細胞にNF-κBの阻害蛋白であるI-κ.B遺伝子を導入し、以下の知見を得た。1. ヒトI-κBα/MAD3cDNAを発現ベクターpcDNA3に組み込んでI-κBαの発現プラスミドを作成し、細胞に導入後、NP-κBのDNA結合活性を測定した結果、導入した過剰I-κBαの発現がNF-κBとの複合体を保持し、NF-κBの活性が阻害されているこ々を確認した。さらに、これら発現クローンの放射線感受性化を認めた。2. in vitroカイネースアッセイの結果、I-κBα導入クローンにおいて、照射後のシグナル伝達が抑制されていることが示唆された。また、照射後のp53遺伝子発現については、wild-typeMO54細胞のI-κBa導入クローンでは抑制が、またmutant-typeT98細胞のクローンでは変化が見られなかった。3. 次にI-κBα遺伝子のリン酸化部位(32および36番のセリン、42番のチロシン)のアミノ酸を塩基置換により変更し、このcDPNAをpcDNA3に組み込んで、この発現プラスミドを作成した。4. これらリン酸化阻害I-κBαの発現プラスミドを脳腫瘍細胞に導入し、得られたクローンの放射線感受性化の程度を調べた結果、両セリンの置換ならびにチロシンの置換で放射線感受性化がさらに増し、これらすべてのリン酸化阻害によって、最も著しい放射線感受性化が認められた。本研究によって,放射線抵抗性脳腫瘍細胞において、NF-κBの阻害蛋白であるI-κBα遺伝子を導入することにより、I-κBα過剰発現がNF-κBの核移行によるDNA結合活性を抑制し、抵抗性細胞の放射線感受性化を得ることができた。また、このようなNF-κB随害による放射線感受性化の機構の1つとして、本来細胞内で行われている放射線照射後のNF-κB転写調節に影響を与えた結果であると考えられる。さらに、I-κBαのセリンおよびチロシンを変更したリン酸化阻害型遺伝子を作成し、脳腫瘍細胞に導入した結果、リン酸化部位により放射線感受性化の程度が異なり、セリン置換の場合とチロシン置換の場合はほぼ同等で、セリンおよびチロシン共に置換された場合に最大であった。このことはI-κBαのそれぞれのリン酸化が細胞の放射線感受性化に対し独立した形で働いていることを示唆している。
The NF-κB inhibitor protein I-κB gene was introduced into radiation-resistant tumor cells. 1. The expression plasmid for I-κBα/MAD3 cDNA was prepared as part of the pcDNA3 assembly. After introduction into the cells, the DNA binding activity of NP-κB was measured. The results confirmed that the complex of NF-κB and the expression of I-κBα was maintained and the activity of NF-κ B was inhibited due to the introduction of I-κBα. In the past, the radiation sensitivity of the radiation was recognized. 2. The results of vitro-induced apoptosis, I-κBα induction, and post-irradiation inhibition were analyzed. The expression of p53 gene after irradiation was inhibited by I-κBa induction in wild-type MO54 cells and by mutant-type T98 cells. 3. In the second part, the amino acid group substitution of the I-κBα gene (32 - 36 amino acids, 42 amino acids) was changed, and the cDPNA pcDNA3 group was prepared. 4. The expression of I-κBα was detected in tumor cells, and the degree of radiosensitivity of the tumor cells was modulated. The results showed that the radiosensitivity of the tumor cells was increased, and the radiosensitivity of the tumor cells was increased, and the radiosensitivity of the tumor cells was increased. In this study, the expression of NF-κB inhibitor protein, I-κ B α gene, DNA binding activity, and radiosensitivity in radiation-resistant tumor cells were investigated. The mechanism of NF-κB sensitivity to radiation was studied. The effects of NF-κ B on the regulation of NF-κB expression after radiation exposure were investigated. In addition, I-κBα was produced in different ways, and the results of introduction into tumor cells showed that the degree of radiosensitivity of the acidified site varied. In different cases, the substitution of I-κB α was the same, and in different cases, the substitution of I-κ B α was the largest. The expression of I-κBα in cells is dependent on the radiosensitivity of the cells.

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
J.Miyakoshi: "Increased radiosensitivity of p16 gene-deleted human glioma cells after transfection with wild-type p16gene." Jap.J.Cancer Res.88. 34-38 (1997)
J.Miyakoshi:“p16 基因缺失的人神经胶质瘤细胞在转染野生型 p16 基因后放射敏感性增加。”
  • DOI:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
J.Miyakoshi: "Enhanced radiosensitivity by inhibition of nuclear factor κB activation human malignant glioma cells" IntL.J.Radit.Biol.72. 157-162 (1997)
J.Miyakoshi:“通过抑制核因子 κB 激活人恶性神经胶质瘤细胞来增强放射敏感性”IntL.J.Radit.Biol.72 (1997)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
J.Miyakoshi: "Enhanced NOR-1 gene expression by exposure of Chinese hamster cells to high-density 50 Hz magnetic fields." Mol.Cell.Biochem.181. 191-195 (1998)
J.Miyakoshi:“通过将中国仓鼠细胞暴露于高密度 50 Hz 磁场来增强 NOR-1 基因表达。”
  • DOI:
  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
J.Miyakoshi: "Decrease in the frequencyof x-ray-induced mutation by wild-type p53 protein in human osteosarcoma cells." Carcinogenesis.18. 695-700 (1997)
J.Miyakoshi:“降低人骨肉瘤细胞中野生型 p53 蛋白 X 射线诱导突变的频率。”
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