アポトーシスの分子解析とその癌治療への応用

细胞凋亡的分子分析及其在癌症治疗中的应用

• 批准号: 10154203
• 负责人: 垣塚 彰
• 金额: $ 25.6万
• 依托单位: Osaka Bioscience Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10154203/
• 关键词: 癌治療; アポトーシス; ポリグルタミン; SEKI-JNK; PML body; ドロソフィラ; がん治療; タモキシフェン; SEKI

近年、癌に対する分子レベルの研究は長足の進展をみせ、全く不明であった癌における様々な異常(増殖:細胞死:分子)の分子基盤が少しずつ明らかになってきた。しかしながら、これらの進展が癌治療の概念及び実体に対して大きく変革をもたらしていると言える状況には依然として至っておらず、新しい治療戦略の模索が行われているのが現状である。本研究は、アポトーシスの誘導を癌治療の基本戦略に位置付け、これまでに研究されてきたアポトーシス誘導分子が引き起こす分子メカニズムを詳細に解析することによって、これまで明らかになっていないアポトーシス誘導の作用点を検索し、癌の新しい治療に結びつく基礎研究を行うことを目的とし、本年度は以下の成果を得た。(1)ポリグルタミンの核内細胞死シグナル励起部位としてのPML bodyの同定。ポリグルタミンが細胞死を誘導するときに核内で凝集しSEK1-JNKの細胞死シグナルを活性・伝達している部位がPML bodyであることを明らかにした。PML bodyは、以前に我々が急性前骨髄球性白血病(APL)の原因となるPLM-RARの細胞内標的部位として同定した核内のサブドメインである。(2)亜砒酸によるPML bodyでのSEK1の活性化。APL細胞を亜砒酸で処理するとそれまで分散していたPML bodyが再構成され、続いてAPL細胞は細胞死におちいる。この過程で、ポリグルタミンの場合と同様に再構成されてPML bodyでSEK1が活性化されていることを明らかにした。(3)ドロソフィラの遺伝学を用いたポリグルタミンが誘導する細胞死に関わる遺伝子群の検索。ポリグルタミンを複眼特異的に発現するトランスジェニックフライと染色体の種々の領域に欠損をもつ変異体と交配し、欠失により表現型(rough eyes)を憎悪または抑制する10数箇所の染色体領域を同定した。

In recent years, the cancer に す seaborne る molecular レ ベ ル の research は great の を み せ, whole く unknown で あ っ た carcinoma に お け る others 々 な anomalies (molecular) rights) of cell death: molecular base plate が の less し ず つ Ming ら か に な っ て き た. し か し な が ら, こ れ ら の が cancer treatment concept and び の be body に し seaborne て big き く - leather を も た ら し て い る と said え る condition に は still と し て to っ て お ら ず, new し い treatment 戦 slightly の die line cable が わ れ て い る の が status quo で あ る. は, this study ア ポ ト ー シ ス の cancer therapy is の induced を basic pay け 戦 slightly に position, こ れ ま で に research さ れ て き た ア ポ ト ー シ ス inducing molecular が lead き こ す molecular メ カ ニ ズ ム を detailed analytical す に る こ と に よ っ て, こ れ ま で Ming ら か に な っ て い な い ア ポ ト ー シ ス induced の point を 検 し and carcinoma の new し い に knot び treatment Youdaoplaceholder0 く basic research を conduct う う とを objective と た this year く the following <s:1> achievements を た obtain た. (1)ポリグ, タ, タ, タ, <s:1>, nuclear cell death シグナ, シグナ, excitation site と, <s:1>, て, PML, body, <s:1> are the same. ポ リ グ ル タ ミ ン が induced cell death を す る と き に intranuclear で agglutination し SEK1 - JNK の cell death シ グ ナ ル を activity, 伝 da し て い る parts が PML body で あ る こ と を Ming ら か に し た. PML body に は, before I 々 が acute leukemia (APL) bone marrow and the ball before sex の reason と な る PLM - RAR の intracellular target site と し て with fixed し た within the nuclear の サ ブ ド メ イ ン で あ る. (2)亜 pyric acid によるPML bodyで <s:1> SEK1 <e:1> activation. APL cells を 亜 arsenic acid で 処 Richard す る と そ れ ま で scattered し て い た PML body が reconstitution さ れ, 続 い て は APL cells die に お ち い る. で こ の process, ポ リ グ ル タ ミ ン と の occasions with others に reconstitution さ れ て PML body で SEK1 が activeness さ れ て い る こ と を Ming ら か に し た. (3) ド ロ ソ フ ィ ラ の heritage 伝 learn を with い た ポ リ グ ル タ ミ ン が induced す る cell death に masato わ る heritage 伝 subgroup の 検 cable. ポ リ グ ル タ ミ ン を compound eye specific に 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク フ ラ イ と chromosome の kind 々 に owe の field loss を も つ - variant と し mating, owe lost に よ り phenotypes (rough eyes) を abhorred 悪 ま た は inhibit す る ten several の を chromosome field with constant し た.

项目成果

Imaizumi, M. et al.: "Mutations in the E-domain of RAR alpha portion of the PML/RAR alpha chimeric gene may confer clinical resistance to all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia"BLOOD. 92. 374-382 (1998)

Imaizumi, M. 等人：“PML/RAR α 嵌合基因的 RAR α 部分 E 结构域中的突变可能会导致急性早幼粒细胞白血病对全反式视黄酸产生临床耐药性”BLOOD。

Kokubun, M., et al.: "Apoptosis-mediated regulation of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor production by genetically engineered fibroblasts." Gene Therapy. 5. 923-929 (1998)

Kokubun, M. 等人：“基因工程成纤维细胞对重组人粒细胞集落刺激因子产生的凋亡介导调节”。

Kakizuka, A.: "Protein Precipitation : A common etiology in neurodegenerative disorders?"Trends in Genetics. 14. 396-402 (1998)

Kakizuka, A.：“蛋白质沉淀：神经退行性疾病的常见病因？”遗传学趋势。

Sanchez, I.. et al.: "Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats"Neuron. 22. 623-633 (1999)

Sanchez, I.. 等人：“Caspase-8 是由扩展的聚谷氨酰胺重复序列诱导的细胞死亡所必需的”Neuron。

Kodaira, H. et al.: "Fas and Mutant estrogen receptor chimeric gene: A novel suicide vector for tamoxifen-inducible apoptosis"Jpn. J. Cancer Res.. 89. 741-747 (1998)

Kodaira，H.等：“Fas和突变雌激素受体嵌合基因：用于他莫昔芬诱导细胞凋亡的新型自杀载体”Jpn。