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選択的神経細胞死およびニコチン受容体刺激による細胞死防御作用の分子機構の解明

阐明选择性神经细胞死亡的分子机制以及烟碱受体刺激对细胞死亡的保护作用

基本信息

批准号：
10176216
负责人：
下濱俊
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10176216/
关键词：
神経細胞死筋萎縮性側索硬化症 ALS グルタミン酸 NO NOS(NO合成酵素)CGMP PI3キナーゼ

项目摘要

胎仔ラットの脊髄初代分散培養ニューロンを用いて筋萎縮性側索硬化症(ALS)における選択的運動ニューロン死の分子病態機序について検討した。グルタミン酸を暴露させるると濃度依存性にニューロンが障害されるが、24時間暴露すると10分暴露に比し運動ニューロンの選択的脆弱性が著明となること、受容体の関与についてはAMPA/KA型受容体のみならずNMDA型受容体も関与していることが明らかとなり、グルタミン酸受容体サブタイプの分布以外に選択的運動ニューロン死を規定するメカニズムが存在する可能性が示唆された。慢性低濃度のグルタミン酸暴露による運動ニューロン死はNO合成酵素(NOS)阻害剤とO_2消去剤であるSODによって抑制された。さらに長時間の半減期を有するNO放出薬を24時間暴露させるると運動ニューロンが選択的に障害されることから、グルタミン酸誘発運動ニューロン死にはNOの発生が関与し、運動ニューロンはNOに対して脆弱性を有することが示された。一方、非運動ニューロンは長時間低濃度のグルタミン酸やNOの暴露に対しては抵抗性を示すが、この機序に闇NO-グアニル酸シクラーゼ-cGMPカスケードを介した保護機構が関与している可能性を示すデータが得られ、ALSにおける選択的運動ニューロン死の分子病態に関する仮説を提唱した。一方、ニコチン性受容体刺激による神経保護効果の分子機構についても研究を進めた。ニコチンはPI3 kinaseの下流にあるAktを活性化し,ニコチンのグルタミン酸毒性に対する神経保護効巣は、PI3 kinase-eのinhibitorであるLY294002で抑制された。ニコチン性受容体刺激による神経保護効果にPI3 kinaseカスケードが関与することが示唆された。

Fetal rhinoplasty primary dispersion culture ニューロンを used for amyotrophic lateral sclerosis (A LS) における选択's movement ニューロン死のmolecule pathological mechanism sequence について検検柗た.グルタミンを Exposure of させるるとConcentration-dependent にニューロンがBarrier されるが, 24-hour exposure すると 10 minutes Exposing the fragility of に比し Movement ニューロンの选択が出明となること, Receiver のSeki and についてはAMPA/K Type A receptors, NMDA type receptors, and NMDA type receptors The motion of the selected movement outside the distribution of the ブタイプのニューロン死を stipulates that the possibility of the existence of the するメカニズムが is indicated by the された. Chronic low-concentration のグルタミン acid exposure causes による movement and ニューロンはNO synthesis enzyme (NOS) blocks とO_2 elimination であるSOD によって inhibits された.さらにHalf-reduction period for a long time するNO release 薬を24 time exposure させるると movement ニューロンが选択's に barrier されることから、グルタミンAcid-induced 発体育ニューロン死にはNOの発生が关与し、 Transport动ニューロンはNOに対してfragilityを有することが Showされた. One side, non-exercise ニューロンは long-term low-concentration のグルタミン acid やNOの exposure に対してはresistant をshow すが, このMechanical sequence に Dark NO-グアニル acid シクラーゼ-cGMPカスケードを说したprotection agencyが关与しているpossibilityをshowすデータがgetられ、 ALS における选択's movement ニューロン死のmolecule morbidity に关する仮说を提歌した. On the one hand, the research on the molecular mechanism of the protective effect of the sex receptor stimulator による神経についても is conducted. PI3 kinase's downstream activity is Akt activation, PI3's acid toxicity and protective effect kinase-e inhibitor LY294002 inhibitor.ニコチン Sexual receptor stimulation による神経protective effect にPI3 kinase カスケードが关 and することが Show instigation された.