权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Th1細胞分化とJAK、STATシグナル伝達機構の解析

Th1细胞分化及JAK、STAT信号转导机制分析

基本信息

批准号：
13037014
负责人：
宮坂信之
金额：
$ 2.94万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13037014/
关键词：
インターロイキン12 JAKキナーゼ受容体 STAT 阻害薬インターロイキン-12 STAT4 Th1細胞

项目摘要

1、インターロイキン12とSTAT4の制御するターゲット遺伝子の同定STAT4欠損マウスの解析から、Th1細胞分化には、IL-12とSTAT4が必須の役割をすることがわかっている。IL-12、STAT4によるシグナル伝達により制御されるターゲット遺伝子の多くは不明であるため、その同定を試みた。その結果、パーフォリン遺伝子が、IL-12とSTAT4の直接のターゲット遺伝子であると同定された。パーフォリン遺伝子のプロモーター領域には、STAT4の結合する2つの塩基配列が連続し、その配列にSTAT4が四量体になって結合、転写を調節する機構が考えられた。Th1細胞の分化においても、IL-12、STAT4による同様の転写調節機構が働くと予想される。2、インターロイキン12シグナルとJAKキナーゼファミリー阻害薬IL-12のシグナル伝達では、JAK2とTYK2がリン酸化され活性化される。マウスT細胞株の2D6細胞は、JAK2阻害薬(AG490)で著明な増殖抑制を示し、一方TYK2阻害薬(Tyrphostin A1)によりIFN-γ産生が抑制される。そこで、おのおのの阻害薬の分子機構と特異性について検討した。各阻害薬はおのおの特異的にJAK2、TYK2のリン酸化を阻害した。GST-IL-12Rβ2鎖に対するJAK2の会合は、軽度減少し、STAT4とIL-12受容体β2鎖との結合が抑制された。STAT4、STAT3のリン酸化、核内移行はいずれの阻害薬でも抑制された。両阻害薬の前処置によりSTAT3,STAT4のゲルシフトアッセイでのDNA結合能は消失した。各阻害薬によるJAKキナーゼの特異的な阻害は認められたが、STATの特異的な阻害は認められなかった。増殖とIFN産生のシグナルには、JAKファミリーからSTAT以外に伝達する経路も存在することが示唆される。

1. IL-12 and STAT4 are controlled by IL-12 and STAT4, and the analysis of STAT4 is deficient, Th1 cell differentiation is normal, IL-12 and STAT4 are required. IL-12, STAT4, etc. The results are as follows: IL-12 and STAT4 are directly related to DNA. The binding mechanism of STAT4 and STAT4 is studied in the field of binding mechanism of STAT4 and STAT4 and the mechanism of binding mechanism of STAT4 and STAT4. Th1 cell differentiation regulators, IL-12, STAT4, and the like are involved. 2. IL-12 and TYK2 are active inhibitors of IL-12 and JAK2. 2D6 cells of T cell line were inhibited by JAK2 inhibitor AG490 and IFN-γ production by TYK2 inhibitor Tyrphostin A1. The molecular mechanism and specificity of the protective agent are discussed. Each of the inhibitors has its own specific JAK2, TYK2 inhibitor. GST-IL-12Rβ2 lock is associated with JAK2, and STAT4 and IL-12 receptor β2 lock are inhibited. STAT4, STAT3, and the like are inhibited by the inhibitor of intracellular migration. The DNA binding energy of STAT3, STAT4 is lost in the pre-treatment of the inhibitor. Each of the barriers is identified as a specific barrier, and STAT is identified as a specific barrier The integration of proliferation and IFN production is also supported by the existence of a pathway other than JAK software and STAT.