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新規ケモカインCXCL16を介する関節リウマチ病態形成の分子機構の解明

新型趋化因子CXCL16介导的类风湿关节炎发病分子机制的阐明

基本信息

批准号：
15659235
负责人：
宮坂信之
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659235/
关键词：
ケモカインケモカインレセプター関節リウマチ

项目摘要

新規ケモカインCXCL16の関節リウマチ(RA)滑膜組織での発現を解析したところ、RA線維芽細胞様滑膜細胞、およびマクロファージ様滑膜細胞よりCXCL16の発現がみられた。RA線維芽細胞様滑膜細胞からのCXCL16の発現は、TNF-α,IL-1β刺激により亢進し、TGF-β刺激で抑制された。CXCL16のレセプターであるCXCR6の発現をフローサイトメーターで解析したところ、末梢血と比較して、RA滑膜組織のCD4 T細胞およびCD8 T細胞において、CXCR6の発現頻度は上昇していた。またT細胞の活性化マーカーであるCD154,ICOSは、滑膜組織のCXCR6陽生T細胞でその発現頻度が亢進していた。IL-15で末梢血T細胞を刺激するとCXCR6の発現亢進がみられ、そのT細胞は可溶型CXCL16により細胞遊走され、また固層化したCXCL16により抗CD3抗体刺激によるIFN-γの産生が亢進された。抗CXCL16抗体を関節炎モデルマウスである、コラーゲン誘導関節炎マウスに投与したところ、コントロール抗体投与群と比較して、モデルマウスの関節炎は有意に軽減され、組織学的に炎症細胞浸潤、および骨破壊が抑制された。これらの研究結果より、CXCR6陽性の活性化されたT細胞は、CXCL16との相互作用によりRA滑膜組織へ浸潤していると考えられる。またCXCR6陽性T細胞はtype-1型のサイトカインを産生することが報告されており、CXCL16刺激によりそれらのサイトカイン産生が亢進されていることが推測され、RAの病態形成に深く関与していると考えられる。以上よりCXCL16/CXCR6相互作用阻害剤は、T細胞の浸潤・活性化抑制によりRAに対する新規治療薬となりうることが示唆された。

The development of synovial tissue of CXCL 16 was analyzed in the new regulation. The synovial cells of CXCL16 were cultured in vitro. The expression of CXCL16 in RA line cells and synovial cells was increased by TNF-α and IL-1β stimulation and inhibited by TGF-β stimulation. CXCR6 expression increased in RA synovial tissue CD4 T cells and CD8 T cells. CD154,ICOS, and CXCR6 positive T cells in synovial tissue were activated more frequently. IL-15 stimulated the production of CXCR6, and soluble CXCL16 stimulated the production of IFN-γ. Anti-CXCL16 antibodies are used to inhibit arthritis, inflammation, and bone destruction. These results suggest that CXCR6-positive activation of T cells and interaction with CXCL16 may lead to RA synovial tissue infiltration. CXCR6-positive T cells are reported to be activated by type-1 and CXCL16 stimulation, and are presumed to be deeply involved in the pathogenesis of RA. The above CXCL16/CXCR6 interaction inhibitors, T cell infiltration and activation inhibition, and RA related new treatment options are proposed.