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転写因子欠損マウスに見られる免疫異常と皮膚炎症疾患の発症機序の研究

转录因子缺陷小鼠免疫异常及皮肤炎症性疾病发病机制的研究

基本信息

批准号：
11148207
负责人：
瀧伸介
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までに、インターフェロン制御因子(IRF)-2欠損マウス(IRF-2^<-/->マウス)において脱毛を伴う皮膚炎症が観察されるが、その発症にはI型IFN(IFN-α/β)が必須の役割を果たしていること、すなわち、IRF-2欠損によってIFN-α/βの産生が昂進するためではなく、IFN-α/βに対する過剰な細胞応答に起因することを明かにした。本年度は、この炎症性皮膚疾患の発症機構につき免疫学的な検討を加えた。組織学的な検討によって、CD4およびCD8陽性T細胞が炎症局所真皮に浸潤していることが観察され、免疫学的な異常が体疾患の発症に寄与していることが考えられた。実際、IRF-2^<-/->マウス脾細胞をアロ脾細胞で刺激すると、CD8陽性T細胞の著しい特異的活性化(CD25やCD69などの活性化マーカーの発現)の遷延が見られ、培養5日目においては、野生型マウス脾細胞に比してCD4/CD8比が著しく低下することから、IRF-2^<-/->マウスCD8陽性細胞は抗原刺激に対して高反応性であることが分かった。おそらくその高反応性の結果と考えられるが、皮膚炎症発症後のIRF-2^<-/->マウス末梢では、メモリー型のCD8陽性T細胞が蓄積している。さらに、皮膚炎症の発症が見られないIFNIRF-2、p48二重欠損マウスにおいては、このようなCD8陽性T細胞の異常は、消失している。加えて、抗CD8抗体を発症前のIRF-2^<-/->マウスに投与したところ、発症の遅延、症状の軽減が見られたが、抗CD4抗体の投与によっては全く影響を受けず、さらに、IRF-2^<-/->マウスとβ2ミクログロブリン^<-/->マウスを交配し作成した二重変異マウスでは5ヶ月齢を過ぎても全く皮膚炎症が見られなかった。以上のことよりIRF-2欠損によって引き起こされる過剰なIFN-α/β反応は、CD8陽性T細胞の異常をもたらし、その結果、炎症性皮膚疾患の発症を結果することが明らかとなった。

In the past year, the production of type I IFN(IFN-α/β) has been detected due to hair loss and skin inflammation caused by IRF-2 deficiency, and the causes of IFN-α/β production have been identified. This year, we will continue to investigate the mechanism of inflammatory skin diseases. Histological examination, CD4-and CD8-positive T cell infiltration into the dermis of inflammatory tissues, immunological examination of abnormal somatic diseases In fact, IRF-2^<-/-> T cells stimulate spleen cells and CD8 + T cells activate specifically. The expression of CD25 and CD69 was delayed, and the ratio of CD4/CD8 was lower than that of wild-type splenocytes after 5 days of culture. IRF-2 cells were highly reactive to antigen stimulation. The results of high anti-inflammatory activity of CD8-positive T cells in the peripheral blood of patients with inflammatory skin disease are as follows: In addition, skin inflammation can be seen with double damage of IFNIRF-2 and p48, and abnormalities in CD8-positive T cells can disappear. Add anti-CD8 antibody before the onset of IRF-2^<-/->, delay in onset of symptoms, decrease in symptoms, anti-CD4 antibody before the onset of symptoms, increase in anti-CD8 antibody before the onset of symptoms, increase in anti-CD4 antibody after the onset of symptoms. The above results indicate that IFN-α/β anti-inflammatory cells, CD8-positive T cells and inflammatory skin diseases are abnormal.