腸管粘膜内IL-7レセプター腸性細胞を標的とした新しい慢性大腸炎治療法の開発

开发针对肠粘膜IL-7受体肠细胞的慢性结肠炎新疗法

• 批准号: 11877094
• 负责人: 日比 紀文
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877094/
• 关键词: IL-7; IL-7レセプター; 腸管免疫; トランスジェニックマウス; サイトカイン; 炎症性腸疾患; ノックアウトマウス

本研究は、我々が独自に見いだした粘膜局所におけるIL-7を介した免疫調節機構およびIL-7レセプター陽性活性化CD4陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した炎症性腸疾患の新しい治療法を開発しようとする試みであった。我々はIL-7が腸管上皮にても発現し、腸管粘膜内T細胞の増殖を調節する機構の存在を初めて明らかとし(J Clin Invest95:2945,1995)、さらに、ヒト炎症性腸疾患におけるIL-7産生障害による活性化CD4陽性粘膜内T細胞のアポトーシス障害を証明した(J Immunol、in press,2000)。本研究では、これらの結果を受けて、IL-7トランスジェニックマウスを作製し大腸炎の発症とその炎症へのCD4陽性粘膜内T細胞の関与を初めて明らかとした(J Exp Med 187:389,1998)(Proc Natl Acad Sci,USA,96:7451,1999)。IL-7トランスジェニックマウスを用いた実験結果は局所のIL-7およびIL-7レセプター発現異常が正常の粘膜免疫応答を破綻させ、炎症を引き起こす可能性を示唆させた。更に、我々は慢性大腸炎を自然発症するTCRαノックアウトマウスにおいて粘膜IL-7機構の異常が認められ、TCRα-/-XIL-7R-/-のダブルノックアウトにおいて慢性大腸炎の発症が抑制されるより、局所のIL-7およびIL-7R発現異常が慢性腸管粘膜炎症を引き起こすことを証明した。また、炎症から発癌の新たな経路の解明に向け、IL-7トランスジェニック/p53-/-マウスを作製中である。我々は今回の研究の成果を基に、概に、IL-7レセプター陽性の活性化粘膜内T細胞を標的細胞とし、IL-7発現調節、即ちレコンビナントIL-7の投与、抗IL-7レセプター中和抗体の投与、植物毒素サポリントキシン結合IL-7およびジフテリアトキシン結合IL-7(DAB389IL-7)の開発と投与により、IL-7トランスジェニックマウス、TCRαノックアウトマウスにおける慢性大腸炎に対する治療効果を検討し、潰瘍性大腸炎に対する新しい治療方法を計画しており、炎症性腸疾患治療、さらに慢性炎症から大腸癌発癌に対する治療に新しい道が開けると期待される。

は, this study I 々 が に alone see い だ し た mucosa bureau に お け る IL - 7 を interface し た immune regulating mechanism お よ び IL - 7 レ セ プ タ ー positive within the activeness of CD4 positive bowel mucosa リ ン パ ball に よ る inflammation provoked institutions の exam え party を import す る こ と に よ り particularity, insufflate bureau immune の を using し た inflammatory bowel disorders の new し い Treatment: を develop ようとする try みであった. I 々 は IL - 7 が insufflate epithelial に て も 発 し, T cells within the bowel mucosa の raised colonization を adjust す る institutions の を early め て Ming ら か と し (J Clin Invest95:2945,1995) さらに, ヒト inflammatory bowel disease におけるIL-7 hindrances による activated CD4-positive intramucial T cells <s:1> アポト シス シス hindrances を evidence of た(J Immunol, in press,2000). This study で は, こ れ ら を の results by け て, IL - 7 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を cropping し colitis の 発 disease と そ の inflammation へ の CD4 T cells within the positive mucous membrane の masato and early を め て Ming ら か と し た (8) 187-389199 J Exp Med (Proc Natl Acad tools Sci,USA,96:7451,1999. IL - 7 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を with い た be 験 results は bureau の IL - 7 お よ び IL - 7 レ セ プ タ ー is abnormal が 発 the normal の mucosal immunity 応 a flaw を さ せ, inflammation を lead き こ を す possibility in stopping さ せ た. More に, I 々 は chronic colitis を natural 発 disease す る TCR alpha ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に お い て mucosa IL - 7 institutions の abnormal が recognize め ら れ, which is the alpha / - XIL - 7 r - / - の ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト に お い て chronic colitis の 発 disease が inhibit さ れ る よ り, bureau の IL - 7 お よ び IL - 7 r 発 abnormal が slow now Inflammation of the intestinal mucosa を gives rise to す とを とを proves that <s:1> た. ま た, inflammation か ら 発 carcinoma の new た な 経 road の interpret に け, IL - 7 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク / p53 - / - マ ウ ス を cropping systems in で あ る. I 々 は today back の の research を に, generalized に, IL - 7 レ セ プ タ ー positive の activeness in T cells を mark と し, IL - 7 発 now regulation, namely ち レ コ ン ビ ナ ン ト IL cast and, IL - 7-7 の レ セ プ タ ー neutralizing antibody の cast, plant toxins サ ポ リ ン ト キ シ ン combined with IL - 7 お よ び ジ フ テ リ ア ト キ シ ン combined with IL - 7 (DAB389IL - 7) open の 発 と cast with に よ り, IL - 7 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス, which is the alpha ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に お け る chronic colitis に す seaborne る treatment services fruit を beg し 検, ulcerative colitis に す seaborne る new し い treatment を project し て お り, treatment of inflammatory bowel disease, さ ら に chronic Inflammation ら colorectal cancer occurrence に する treatment に new <s:1> path が opening けると expectation される.

项目成果

Watanabe M et al: "Mucosal IL-7-mediated immune responses in chronic colitis-IL-7 transgenic mouse model-"Immunol Res.. (in press). (2000)

Watanabe M 等人：“慢性结肠炎中粘膜 IL-7 介导的免疫反应 - IL-7 转基因小鼠模型 -”Immunol Res..（印刷中）。

Watanabe M, et al: "Interleukin-7 transgenic mice develop chronic colitis with decrease of Interleukin-7 protein accumulation in the colonic mucosa" J Exp Med. 187. 389-402 (1998)

Watanabe M 等人：“Interleukin-7 转基因小鼠出现慢性结肠炎，结肠粘膜中 Interleukin-7 蛋白积累减少”J Exp Med。

Kohyama M et al: "Cytolytic and IFN-γ-producing activities of γδ T cells in the mouse intestinal epithelium are TCR-β chain dependent"Proc natl Acad Sci,USA.. 96. 7451-7455 (1999)

Kohyama M 等人：“小鼠肠上皮中 γδ T 细胞的溶细胞和产生 IFN-γ 的活性是 TCR-β 链依赖性的”Proc natl Acad Sci,USA.. 96. 7451-7455 (1999)

Nakazawa A et al: "Functional expression of a costimulatory molecule CD86 on epithelial cells in the inflamed colonic mucosa"Gastroenteology. 117. 536-545 (1999)

Nakazawa A 等人：“共刺激分子 CD86 在发炎结肠粘膜上皮细胞上的功能表达”胃肠病学。

Okamoto S et al: "A synthetic mimetic of CD4 is able to suppress disease in a rodent model of immune colitis"Eur J Immumol. 29. 355-366 (1999)

Okamoto S 等人：“CD4 的合成模拟物能够抑制啮齿动物免疫性结肠炎模型中的疾病”Eur J Immumol。