メチル化CpG結合タンパク質によるゲノム機能調節の分子機構

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メチル化CpG結合タンパク質によるゲノム機能調節の分子機構について研究を行った。生物学的情報はDNA→RNA→タンパク質に変換されており、これらの生体分子を修飾・制御するシステムによって支援されている。特定の遺伝子機能を選択的に活性化または不活性化する機構であることから、広義のエピジェネティクス(DNA塩基配列以降の高次の遺伝情報)として理解される。本研究では、DNAメチル化とクロマチンによる転写調節、広くはゲノムの構造と機能を明確にすることを目的とした。DNAメチル化は哺乳類のゲノムを生理的に修飾する機構であり、転写・複製・修復・組換えというクロマチンレベルの基本活動に幅広く関与している。しかも、多くのがん細胞でメチル化の異常が見い出されてきた。メチル化CpG結合タンパク質がヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)やクロマチン再構築因子の複合体をメチル化領域にリクルートする事実も判明した。メチル化CpG結合タンパク質はメチル化パターンを翻訳する働きをしており、メチル化の生物学的意義を解明するために機能解析を行った。その結果、メチル化CpG結合タンパク質のMBD1およびそのファミリー(MBD2,MBD3,MeCP2)の転写抑制の機能を解析して、MBD1がゲノムのメチル化密度に対応した抑制分子であることを見い出した。NMR構造解析およびMBD変異体の機能解析から、メチル化結合ドメインとメチル化CpGの結合構造モデルを報告した。