生体分子の修飾・制御システムの異常による発がん機構

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生体分子の修飾・制御システムの異常による発がん機構について研究を行った。一般に、生物学的情報はDNA→RNA→タンパク質に変換されており、これらの生体分子を修飾・制御するシステムによって支援されている。特定の遺伝子機能を選択的に活性化または不活性化する機構であることから、広義のエピジェネティクス(DNA塩基配列以降の高次の遺伝情報)として理解される。本研究では、[1]DNAメチル化とクロマチンによる転写調節、[2]細胞内タンパク質の翻訳後修飾と分解、という2つのシステムの生理機能と発がんとの関連性を明確にすることを目的とした。[1]メチル化CpG結合タンパク質のMBD1およびそのファミリー(MBD2,MBD3,MeCP2)の転写抑制の機能を解析して、MBD1がゲノムのメチル化密度に対応した抑制分子であることを見い出した。NMR構造解析およびMBD変異体の機能解析から、メチル化結合ドメインとメチル化CpGの結合構造モデルを提唱した。[2]ヒトHect型ユビキチンリガーゼhHYDを同定し、hHYDがDNA損傷反応に関わるトポイソメラーゼ関連タンパク質と相互作用することが分かった。生化学的にhHYDにユビキチンを転移するユビキチン結合酵素群を同定して、この基質タンパク質のユビキチン化を促進することを証明した。ユビキチン様タンパク質SUMO-1による修飾が細胞周期や転写調節などに重要であることが判明してきたので、SUMO-1化の基質タンパク質を探索した。