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ステロイド受容体ファミリーを介するドーパミンニューロン死の防御機構

类固醇受体家族介导的多巴胺神经元死亡的防御机制

基本信息

批准号：
12031209
负责人：
下濱俊
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ラット腹側中脳の初代培養を用いてBleomycin sulfate(BLM)あるいはButhionine sulfoximine(BSO)によるアポトーシスに対し、17β-estradiolが抗アポトーシス作用を有するか否かを検討した。BLMおよびBSOによる神経細胞死はDNA断片化、核クロマチンの凝集をともない、caspase-3阻害薬や、JNK/AP-1活性化抑制薬であるcurcuminによって拮抗された。curminはcaspase-3活性化を抑制しなかったが、caspase-3拮抗薬はJNK2の増大を抑制したことより、caspase-3の活性化とその下流でのJNK2活性化を介していることが示された。17β-estradiolは1〜10nMでBSOあるいはBLM誘発アポトーシスを抑制し、この抑制作用は、エストロゲン受容体拮抗薬によって遮断された。また、17β-estradiolはBLM,BSO刺激によるcaspase-3活性化やJNK2増大に影響を与えなかった。これらの点から、17β-estradiolはERβを介し、caspase-3やJNKの活性化の下流で抗アポトーシス作用を呈すると考えられた。ERはEREを介した転写調節ではダイマー形成を必要とするが、AP-1 consensus elementを介し転写調節をする際には二量体を形成しないことから、ERのダイマー形成を合成ペブチドで抑制してその影響を調べた。その結果、抗アポトーシス作用はダイマー阻害薬によっては抑制されず、AP-1 siteを介した転写調節である可能性が示された。また、BSO刺激によってAP-1産物であるTNF-αが増大したが、17β-estradiolはこれを抑制した。17β-estradiolはERβに結合し、AP-1 siteを介した抑制的転写調節により抗アポトーシス作用を示すものと考えられた。

In the primary culture of ventral mesothelioma, Bleomycin sulfate(BLM) and Buthionine sulfoximine(BSO) were used to investigate whether 17β-estradiol had anti-tumor effect. BLM and BSO inhibit neuronal cell death due to DNA fragmentation, nuclear aggregation, caspase-3 inhibition, JNK/AP-1 activation inhibition, and curcumin inhibition. Curmin inhibits caspase-3 activation, caspase-3 antagonist inhibits JNK2 amplification, caspase-3 activation and downstream JNK2 activation. 17β-estradiol 1 ~ 10nM BSO can inhibit BLM induction, inhibit BLM receptor antagonism, and inhibit BLM receptor antagonism. 17β-estradiol increases caspase-3 activity and JNK2 activity in BLM and BSO. 17β-estradiol plays an important role in ERβ-mediated activation and downstream anti-apoptosis of caspase-3 JNK. ER is a medium for regulating the formation of the AP-1 consensus element, which regulates the formation of the ER-1 consensus element. As a result, the anti-corruption effect of the AP-1 site is shown in the paper. TNF-α was increased by BSO stimulation and inhibited by 17β-estradiol. 17β-estrol inhibits the binding of ERβ to AP-1 site and inhibits the binding of ER β to AP-1 site.