ミクログリアによる活性酸素生成の分子機構

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本研究では、「ミクログリアによる活性酸素生成」における食細胞NADPHオキシダーゼの役割について検討した。ミクログリアは、オキシダーゼ構成成分であるシトクロムb_<558>及びP47^<phox>とp67^<phox>を豊富に発現していること、細胞レベルでの最も強力なオキシダーゼ活性化剤であるPMA刺激により大量のスーパーオキシド(O_2^-)を生成すること、このO_2^-はオキシダー阻害剤DPIにより著明に抑制されること、等を見いだした。以上の知見はミクログリアに食細胞NADPHオキシダーゼ系が存在し、この系によって刺激依存性にO_2^-が生成されうることを意味する。更に私共は、アミロイドペプチドAβ(25-35)および細菌由来ホルミルペプチドfMLPが濃度依存性に(EC50はそれぞれ〜4μMと〜0.1オM)、ミクログリアによるO_2^-生成を強力に誘導することを見いだした。Aβ(25-35)やfMLPによるO_2^-生成も、DPIがほぼ完全に阻害することから、NADPHオキシダーゼによるものと考えられる。また、PI3キナーゼ阻害剤であるwortmaninやLY294002は、Aβ(25-35)及びfMLP刺激によるO_2^-生成を著明に抑制したが、PMA刺激によるO_2^-生成には影響を与えなかった。一方PKC阻害剤は、PMA刺激によるO_2^-生成を完全に抑制するものの、Aβ(25-35)やfMLP刺激によるO_2^-生成には弱い抑制効果しか示さなかった。以上のように、Aβ(25-35)及びfMLPはPI3キナーゼを介してNADPHオキシダーゼを活性化し、ミクログリアのO_2^-生成を引き起こすと考えられる。Aβ(25-35)やfMLPがミクログリアを活性化し大量のO_2^-生成を誘導するという本研究の知見は、アルツハイマー病や細菌感染時の病態形成に、O_2^-に由来する種々の活性酸素が深く関与している可能性を示唆している。