がん細胞-コラーゲン相互作用によるMMP-9発現と転移能の獲得機構

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(a)SCIDマウス肺転移モデルを用いた解析より、原発巣の腫瘍細胞ではMMP-9を発現しておらず、肺転移巣においてMMP-9の発現が見られたことから、腫瘍細胞が浸潤し肺へ転移する過程においてMMP-9発現能を獲得すると理解された。原発巣の周囲で結合組織と接する腫瘍細胞においてISHによりMMP-9mRNAの陽性シグナルが確認されたことから、この腫瘍細胞が細胞外マトリックス蛋白質と相互作用することによりMMP-9発現を開始するものと考えられた。尾静脈内接種による強制肺転移系でMMP-9発現が見られたことは肺間質の細胞外マトリックス蛋白質と相互作用した結果であると考えられた。(b)上記のSCIDマウス肺転移モデルでの結果を細胞培養系で分子レベルでの知見を得るためゲル内培養系を用いて検討したところ、この腫瘍細胞は立体的なコラーゲン線維構造を認識することによりMMP-9発現を誘導することが示唆され、この認識機構はα2β1インテグリンを介することが判明した。さらに、細胞内シグナル伝達機構について検討を加えた結果、チロシンキナーゼ、PI3キナーゼおよびプロテインキナーゼCの関与が示唆されたが、特にPI3キナーゼはMMP-9特異的に関与していると考えられた。(c)インテグリンのα1、α2およびβ1サブユニットのmRNA発現ついては単層培養系およびコラーゲンゲル内培養系で変化が見られず、恒常的に発現していることが判明した。一方、CD44v6はゲル内で特異的に発現するコラーゲン受容体である可能性を得たので、この分子とMMP-9発現およびMMP-2活性化との関連性について検討する予定である。