部位指向性代謝制御剤設計による抗がん剤副作用軽減法開発

通过设计定点代谢调节剂开发减少抗癌药物副作用的方法

基本信息

批准号：
13218114
负责人：
井上正康
金额：
$ 3.39万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

発癌の重要因子である活性酸素は、癌治療における主要な作用因子でもあり、シスプラチン腎症を初めとする各種の副作用も活性酸素毒性によるものが多い。癌化学療法の限界と患者のQOL低下を克服するには、化学療法により誘起される正常組織での酸化傷害を部位特異的に阻止軽減することが不可欠である。本研究は、腎と消化器で活性酸素毒性を選択的に阻止軽減する薬剤を開発し、癌化学療法のアキレス腱である副作用を除去する新治療法の確立を目的とする。長時間循環型SOD、内皮指向性SOD、あるいは糸球体で積極的に濾過されて近位尿細管刷子縁膜のプロテオグリカンに結合し、速やかに尿細管細胞内に取り込まれる腎指向性SOD(AH-SOD)などを開発し、本年度は、以下のことを明らかにした。(1)シスプラチンが腎や消化管組織のミトコンドリアゲノム(mtDNA)を速やかかつ選択的に酸化障害し、内膜機能の崩壊とアポトーシスを誘起することを明らかにした。(2)腎指向性AH-SODが近位尿細管細胞のmtDNAを特異的に保護し、シスプラチン腎症を阻止軽減すること、及びこれによりシスプラチンで治療した担癌動物の約50%の生存率が著明に延長することが判明した。(3)シスプラチンの毒性発現にはプラチナ部位の還元再生反応が不可欠であり、両組織にこの様な代謝特性が局在する必要がある。本年度の研究により、両組織でのGSHレドックスサイクル系の存在とその代謝特性を明らかにした。さらに、本レドックス系がシスプラチンの連続的再活性化に関与していることが示唆された。(4)シスプラチンの再活性化によりPhospholipase A2依存性のミトコンドリア障害が誘起されること、及び本障害がβ-酸化を促進するカルニチンで阻止されることが判明した。

活性氧是癌症发展的重要因素，也是癌症治疗的主要药物，包括顺铂肾病在内的许多副作用中的许多副作用也是由于活性氧毒性所致。为了克服癌症化学疗法的局限性和患者生活质量的下降，至关重要的是，由化学疗法诱导的正常组织中的部位预防和减少氧化损伤是必不可少的。这项研究旨在开发有选择性地阻断和降低肾脏和消化系统中的活性氧毒性的药物，并建立一种新的治疗方法，以消除癌症化学疗法的副作用，这是阿喀琉斯肌腱。我们已经开发了长期循环的草皮，内皮指导的草皮或肾脏指导的草皮（AH-SOD），它们被肾小球积极过滤，并与近端管状刷子膜中的蛋白聚糖绑定到蛋白聚糖中，并在此年内澄清了（我们已经澄清了这一年）：（我们已经澄清了这一年：1）：1）：1）我们已经澄清了（1）我们已经澄清了（1）。肾脏和胃肠道组织中的线粒体基因组（mtDNA），导致内膜功能和凋亡的破坏。（2）发现肾脏定向的AH-SOD特异性地保护了近端管状细胞中的mtDNA，可防止顺铂肾病，这显着延长了用顺铂治疗的大约50％的耐癌动物的存活率。（3）铂部位的减少和再生反应对于顺铂的毒性发展至关重要，必须将这种代谢特性定位在两个组织中。今年的研究揭示了组织及其代谢特性中的GSH氧化还原周期系统。此外，建议氧化还原系统参与顺铂的连续重新激活。（4）发现顺铂的重新激活诱导磷脂酶A2依赖性线粒体疾病，并且该疾病被肉碱阻断，肉碱促进，从而促进β-氧化。