部位指向性代謝制御剤設計による抗がん剤副作用軽減法開発

通过设计定点代谢调节剂开发减少抗癌药物副作用的方法

• 批准号: 13218114
• 负责人: 井上 正康
• 金额: $ 3.39万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218114/
• 关键词: シスプラチン; 活性酸素; カルニチン; スーパーオキシドディスムターゼ; 腎臓

発癌の重要因子である活性酸素は、癌治療における主要な作用因子でもあり、シスプラチン腎症を初めとする各種の副作用も活性酸素毒性によるものが多い。癌化学療法の限界と患者のQOL低下を克服するには、化学療法により誘起される正常組織での酸化傷害を部位特異的に阻止軽減することが不可欠である。本研究は、腎と消化器で活性酸素毒性を選択的に阻止軽減する薬剤を開発し、癌化学療法のアキレス腱である副作用を除去する新治療法の確立を目的とする。長時間循環型SOD、内皮指向性SOD、あるいは糸球体で積極的に濾過されて近位尿細管刷子縁膜のプロテオグリカンに結合し、速やかに尿細管細胞内に取り込まれる腎指向性SOD(AH-SOD)などを開発し、本年度は、以下のことを明らかにした。(1)シスプラチンが腎や消化管組織のミトコンドリアゲノム(mtDNA)を速やかかつ選択的に酸化障害し、内膜機能の崩壊とアポトーシスを誘起することを明らかにした。(2)腎指向性AH-SODが近位尿細管細胞のmtDNAを特異的に保護し、シスプラチン腎症を阻止軽減すること、及びこれによりシスプラチンで治療した担癌動物の約50%の生存率が著明に延長することが判明した。(3)シスプラチンの毒性発現にはプラチナ部位の還元再生反応が不可欠であり、両組織にこの様な代謝特性が局在する必要がある。本年度の研究により、両組織でのGSHレドックスサイクル系の存在とその代謝特性を明らかにした。さらに、本レドックス系がシスプラチンの連続的再活性化に関与していることが示唆された。(4)シスプラチンの再活性化によりPhospholipase A2依存性のミトコンドリア障害が誘起されること、及び本障害がβ-酸化を促進するカルニチンで阻止されることが判明した。

発 carcinoma の important factor で あ る active acid は, cancer treatment に お け る な main effect factor で も あ り, シ ス プ ラ チ ン kidney disease early を め と す る various の side effects も acid active element toxicity に よ る も の が い more. Cancer chemotherapy の limit と の QOL in patients with low を overcome す る に は, chemotherapy に よ り induced さ れ る normal tissue で の acidification damage を site specific に 軽 minus す る こ と が not owe で あ る. This study は で acid active element toxicity, kidney と digester を sentaku に prevent 軽 minus す る 薬 tonic を open 発 し, cancer chemotherapy の ア キ レ ス tendon で あ を る side effects to remove す る の establish new therapy を purpose と す る. Long circular SOD, endothelial directivity SOD, あ る い は si で positive sphere に filtration さ れ て proximal tubule urine brush try membrane の プ ロ テ オ グ リ カ ン に し, speed や か に urine tubule cells take り に 込 ま れ る renal directivity SOD (AH - SOD) な ど を open 発 し, は this year, the following の こ と を Ming ら か に し た. (1) シ ス プ ラ チ ン が renal や digestive tube organization の ミ ト コ ン ド リ ア ゲ ノ ム (mtDNA) を speed や か か つ sentaku に acidification of handicap of し, endometrial function の collapse 壊 と ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と を Ming ら か に し た. (2) renal directivity AH - SOD が proximal tubule cells urine の mtDNA を specific に し protection, シ ス プ ラ チ ン を kidney disease prevent 軽 minus す る こ と and び こ れ に よ り シ ス プ ラ チ ン で treatment し た bear carcinoma animal の about 50% の survival が zhao Ming に extended す る こ と が.at し た. (3) シ ス プ ラ チ ン の toxicity 発 now に は プ ラ チ ナ parts の is yuan regeneration against 応 が not owe で あ り, struck に こ の others な metabolic features が bureau in す る necessary が あ る. This annual の study に よ り, struck で の GSH レ ド ッ ク ス サ イ ク ル is の exist と そ の metabolic features を Ming ら か に し た. さ ら に, this レ ド ッ ク ス department が シ ス プ ラ チ ン の again even 続 activeness に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た. (4) シ ス プ ラ チ ン の again activeness に よ り Phospholipase A2 dependency の ミ ト コ ン ド リ ア handicap of が induced さ れ る こ と and び this handicap of が beta acidification を promote す る カ ル ニ チ ン で stop さ れ る こ と が.at し た.

项目成果

H.Ohnaka, K.Ukita, S.Yamamasu, M.Inue, M.Imanaka, O.Ishiko, S.Ogita: "Effects of Cocaine and Ethanol on Mouse Fetuses"Osaka City Med.J.. 47. 83-93 (2001)

H.Ohnaka、K.Ukita、S.Yamamasu、M.Inue、M.Imanaka、O.Ishiko、S.Ogita：“可卡因和乙醇对小鼠胎儿的影响”大阪市医学杂志 47. 83-93

M.Tsuchiya, A.Asada, K.Maeda, Y.Ueda, E.Sato, M.Shindo, M.Inoue: "Propofol versus midazolam regarding their antioxidant a ctivities"Am J Respir Crit Care Med. 163. 1-6 (2001)

M.Tsuchiya、A.Asada、K.Maeda、Y.Ueda、E.Sato、M.Shindo、M.Inoue：“异丙酚与咪达唑仑的抗氧化活性比较”Am J Respir Crit Care Med。

M.Nishikawa, S.Nishiguchi, S.Shiomi, A.Tamori, N.Kon, T.Takeda, S.Kubo, K.Hirohashi, E.Sato, M.Inoue: "Somatic Mutation of Mitochondrial DNA in Canncerous and Nomcancerous Liver Tissue in Individuals with Hepatocellar Carcinoma"CANCER RESEARCH. 61. 1843-1

M.Nishikawa、S.Nishiguchi、S.Shiomi、A.Tamori、N.Kon、T.Takeda、S.Kubo、K.Hirohashi、E.Sato、M.Inoue：“癌性和非癌性线粒体 DNA 的体细胞突变

M.Inoue: "Protective Mechanisms Against Reactive Oxygen Species"The Liver:Biology and Pathobiology. 281-290 (2001)

M.Inoue：“针对活性氧的保护机制”肝脏：生物学和病理学。

M.Nishikawa, H.Nagatomi, Bao-Jun Cang, E.Sato, M.Inoue: "Targeting Superoxide Dismutase to Renal Proximal Tubule Cells Inhibits Mitochondrial Injury and Renal Dysfunction induced by Cisplatin"Archives of Biochemistry and Biophysics. 387・1. 78-84 (2001)

M.Nishikawa、H.Nagatomi、Bao-Jun Cang、E.Sato、M.Inoue：“将超氧化物歧化酶靶向肾近端小管细胞可抑制顺铂诱导的线粒体损伤和肾功能障碍”生物化学和生物物理学档案 387・1。 78-84 (2001)