课题基金 / 基金详情

部位指向性酵素分子設計による抗ガン剤副作用軽減法の開発

部位指向性酵素分子設計による抗ガン剤副作用軽減法の開発
通过定点酶分子设计开发减少抗癌药物副作用的方法
批准号：
11140268
负责人：
井上 正康
金额：
$2.11万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1999 至 2000
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140268/
关键词：
がん病態シスプラチン副作用腎不全ミトコンドリアアポトーシスSODカルニチン

项目摘要

项目成果

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中文摘要
翻译
各種抗ガン剤や放射線療法の副作用では活性酸素毒性が主役を演じ、これが制ガン剤使用限界や放射線照射量の制限因子となっている。抗ガン剤により発生する活性酸素は細胞障害を介してスーパーオキシドを発生させ、二次的に病態を憎悪する。したがって、ガン化学療法では腫瘍組織以外の活性酸素病態を如何に阻止軽減するかが重要である。本研究は、腎をはじめとする特定の組織細胞局所でスーパーオキシドを選択的に消去する部位指向性SOD誘導体を開発し、本分子種と瞬時に反応するNOの局所作用を制御し、ガン化学療法の副作用を阻止軽減する新治療法を開発することを目的として行われた。解析の結果、1)腹水肝ガン細胞移植動物にシスプラチンを腹腔内投与すると、ガン細胞のみならず、腎尿細管細胞のミトコンドリアも早期に脱分極しでDNAが傷害され、チトクロ―ムc遊離によりアポトーシスを起こし、腎不全により副作用死した。解析の結果、本ミトコンドリア毒性は、活性酸素-Ca++系によるホスホリパーゼA2(PLA2)活性化により遊離した脂肪酸に起因することが判明した。2)この際、腎尿細管細胞に特異的に濃縮動員される腎指向性SODを静脈内投与すると、ガン細胞死に影響することなく腎尿細管細胞のアポトーシスと腎不全が抑制され、60%の担ガン動物が完全緩解した。3)解析の結果、シスプラチンは消化管でも同様のミトコンドリア障害を誘起し、強い消化管障害が副作用死の原因でもあることが判明した。また、脂肪酸をミトコンドリアのβ酸化反応に動員するカルニチンが、腎及び消化管のミトコンドリア障害を強く抑制した。腎指向性SODとカルニチンの併用が劇的な副作用死抑制につながることが判明したので、ガン化学療法と活性酸素代謝制御法併用の医学的有用性を検討しつつある。
英文摘要
各種抗ガン剤や放射線療法の副作用では活性酸素毒性が主役を演じ、これが制ガン剤使用限界や放射線照射量の制限因子となっている。抗ガン剤により発生する活性酸素は細胞障害を介してスーパーオキシドを発生させ、二次的に病態を憎悪する。したがって、ガン化学療法では腫瘍組織以外の活性酸素病態を如何に阻止軽減するかが重要である。本研究は、腎をはじめとする特定の組織細胞局所でスーパーオキシドを選択的に消去する部位指向性SOD誘導体を開発し、本分子種と瞬時に反応するNOの局所作用を制御し、ガン化学療法の副作用を阻止軽減する新治療法を開発することを目的として行われた。解析の結果、1)腹水肝ガン細胞移植動物にシスプラチンを腹腔内投与すると、ガン細胞のみならず、腎尿細管細胞のミトコンドリアも早期に脱分極しでDNAが傷害され、チトクロ―ムc遊離によりアポトーシスを起こし、腎不全により副作用死した。解析の結果、本ミトコンドリア毒性は、活性酸素-Ca++系によるホスホリパーゼA2(PLA2)活性化により遊離した脂肪酸に起因することが判明した。2)この際、腎尿細管細胞に特異的に濃縮動員される腎指向性SODを静脈内投与すると、ガン細胞死に影響することなく腎尿細管細胞のアポトーシスと腎不全が抑制され、60%の担ガン動物が完全緩解した。3)解析の結果、シスプラチンは消化管でも同様のミトコンドリア障害を誘起し、強い消化管障害が副作用死の原因でもあることが判明した。また、脂肪酸をミトコンドリアのβ酸化反応に動員するカルニチンが、腎及び消化管のミトコンドリア障害を強く抑制した。腎指向性SODとカルニチンの併用が劇的な副作用死抑制につながることが判明したので、ガン化学療法と活性酸素代謝制御法併用の医学的有用性を検討しつつある。
期刊论文(12)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
A. Kashiwagi, H. Hanada, M. Yabuki, T. Kanno, R. Ishisaka, J. Sasaki, M. Inoue, K. Utsumi: "Thyroxine enhancement and the role of reactive oxygen species in tadpole tail apoptosis"Free Radical Biology &Med.. 26. 1001-1009 (1999)
A. Kashiwagi、H. Hanada、M. Yabuki、T. Kanno、R. Ishisaka、J. Sasaki、M. Inoue、K. Utsumi：“甲状腺素增强和活性氧在蝌蚪尾部凋亡中的作用”自由基生物学
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
M. Kashiba, E. Kasahara, K. C. Chien, M. Inoue: "Fates and vascular action od s-nitrosoglutathione and related compounds in the circulation"Archives of Biochemistry & Biophysics. 363. 213-218 (1999)
M. Kashiba、E. Kasahara、K. C. Chien、M. Inoue：“循环中 s-亚硝基谷胱甘肽及相关化合物的命运和血管作用”生物化学档案
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
I. Imada, E. F. Sato, M. Miyamoto, Y. Ichimori, Y. Minamiyama, R. Konaka, M. Inoue: "Analysis of reactive oxygen spieces generated by neutrophils using a chemilumenescene probe L-012"Analytical Biochemistry. 271. 53-58 (1999)
I. Imada、E. F. Sato、M. Miyamoto、Y. Ichimori、Y. Minamiyama、R. Konaka、M. Inoue：“使用化学发光探针 L-012 分析中性粒细胞产生的活性氧片段”分析生物化学。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
O. Pechanova, M. Kashiba, M. Inoue: "Role of glutathione in stabilization of nitric oxide during hypertension developed by inhibition of nitric oxide synthase in rat"Jap J Pharmacol. 81・22. 223-229 (1999)
O. Pechanova、M. Kashiba、M. Inoue：“谷胱甘肽在大鼠高血压中通过抑制一氧化氮合酶稳定一氧化氮的作用”Jap J Pharmacol 81・229（1999）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 12 条
    紫外線による脳免疫統合系の制御機構とその生物学的意義の解明
    • 批准号：
      15659082
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Exploratory Research
    • 资助金额：
      $2.11万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      井上 正康
    • 依托单位：
      Osaka City University
    胃腸唾液腺NOサイクルによる感染防御機構と上部消化器感染細菌の活性酸素代謝戦略
    • 批准号：
      15019095
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $2.11万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      井上 正康
    • 依托单位：
      Osaka City University
    部位指向性代謝制御剤設計による抗がん剤副作用軽減法開発
    • 批准号：
      13218114
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
    • 资助金额：
      $3.39万
    • 财政年份：
      2001
    • 负责人：
      井上 正康
    • 依托单位：
      Osaka City University
    活性酸素産生によるH.pyloriの生存戦略と遺伝子変異
    • 批准号：
      11877031
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Exploratory Research
    • 资助金额：
      $1.34万
    • 财政年份：
      1999
    • 负责人：
      井上 正康
    • 依托单位：
      Osaka City University
    海外基金