部位指向性酵素分子設計による抗ガン剤副作用軽減法の開発

通过定点酶分子设计开发减少抗癌药物副作用的方法

基本信息

批准号：
11140268
负责人：
井上正康
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

各種抗ガン剤や放射線療法の副作用では活性酸素毒性が主役を演じ、これが制ガン剤使用限界や放射線照射量の制限因子となっている。抗ガン剤により発生する活性酸素は細胞障害を介してスーパーオキシドを発生させ、二次的に病態を憎悪する。したがって、ガン化学療法では腫瘍組織以外の活性酸素病態を如何に阻止軽減するかが重要である。本研究は、腎をはじめとする特定の組織細胞局所でスーパーオキシドを選択的に消去する部位指向性SOD誘導体を開発し、本分子種と瞬時に反応するNOの局所作用を制御し、ガン化学療法の副作用を阻止軽減する新治療法を開発することを目的として行われた。解析の結果、1)腹水肝ガン細胞移植動物にシスプラチンを腹腔内投与すると、ガン細胞のみならず、腎尿細管細胞のミトコンドリアも早期に脱分極しでDNAが傷害され、チトクロ―ムc遊離によりアポトーシスを起こし、腎不全により副作用死した。解析の結果、本ミトコンドリア毒性は、活性酸素-Ca++系によるホスホリパーゼA2(PLA2)活性化により遊離した脂肪酸に起因することが判明した。2)この際、腎尿細管細胞に特異的に濃縮動員される腎指向性SODを静脈内投与すると、ガン細胞死に影響することなく腎尿細管細胞のアポトーシスと腎不全が抑制され、60%の担ガン動物が完全緩解した。3)解析の結果、シスプラチンは消化管でも同様のミトコンドリア障害を誘起し、強い消化管障害が副作用死の原因でもあることが判明した。また、脂肪酸をミトコンドリアのβ酸化反応に動員するカルニチンが、腎及び消化管のミトコンドリア障害を強く抑制した。腎指向性SODとカルニチンの併用が劇的な副作用死抑制につながることが判明したので、ガン化学療法と活性酸素代謝制御法併用の医学的有用性を検討しつつある。

活性氧毒性在各种抗癌药物和放射治疗的副作用中起主要作用，这是限制使用抗癌药物和辐射照射量的因素。抗癌药产生的活性氧通过细胞损伤产生超氧化物，其次是讨厌病理学。因此，在癌症化学疗法中，重要的是确定如何预防和减少肿瘤组织以外的活性氧病理。进行这项研究的目的是开发定位定向的SOD衍生物，这些衍生物在包括肾脏在内的特定组织细胞位置有选择地消除超氧化物，并开发了一种新的治疗方法，该方法可以控制NO的局部作用，而NO不立即与该分子物种反应，并预防并减少了癌症化学疗法的副作用。分析的结果是：1）当将顺铂腹膜内腹膜内给予移植的腹水癌细胞，不仅是癌细胞，而且肾小管细胞的线粒体被早期去极化，从而导致DNA损伤，从而导致细胞染料C释放和肾衰竭引起的凋亡。分析表明，这种线粒体毒性是由于活性氧CA ++系统通过激活磷脂酶A2（PLA2）释放的脂肪酸引起的。 2）在这种情况下，静脉注射肾脏定向的SOD被特异性地富集并募集到肾小管细胞中，抑制肾小管细胞的凋亡和肾脏衰竭而不会影响癌细胞死亡，而癌细胞死亡的60％的动物被完全缓解。 3）分析表明，顺铂在胃肠道中诱导类似的线粒体疾病，严重的胃肠道疾病也是副作用死亡的原因。此外，肉碱可募集脂肪酸到线粒体的β氧化反应，从而强烈抑制肾脏和胃肠道的线粒体疾病。已经发现，肾脏指导的SOD和肉碱的组合导致了副作用死亡的巨大抑制，我们现在正在考虑癌症化疗的医疗实用性以及一种控制活性氧代谢的方法。