Scaffold分子Gab2によるTCRシグナル抑制機構の解析

支架分子Gab2抑制TCR信号机制分析

基本信息

批准号：
14770136
负责人：
山崎晶
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770136/
关键词：
Gab2 TCR アダプター分子 T細胞活性化胸腺細胞

项目摘要

1)in vivo免疫応答におけるGab2の役割の解析Gab2 TgにおいてKLH免疫後の抗体産生が抑制されたが、Gads-LATとの結合に必須なPro領域を欠くGab2.DPro Tgマウスでは抑制されなかった。自己免疫疾患モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)を誘導したところ、Gab2 Tgとnon Tgとの間には有意な差は認められなかった。Gab2 KOを12 month程度飼育した時点では特に自己免疫疾患様症状は認められていない。これらより、cytokine下流で正のシグナル分子として知られているGab2は末梢T細胞応答において負の制御因子として機能していることが少なくともin vivo抗体産生において示された。2)TCR Tgとの交配による胸腺の未熟T細胞選択に対する影響の解析Gab2 Tgマウスはclass I拘束性のpositive selection、negative selectionを抑制するが、Gab2.DPxxxR Tgマウスでは抑制されないことがH-Y TCR Tgマウスとの交配により明らかとなった。また、OVA特異的OT-II TCR Tgマウスにおけるclass II拘束性のpositive selection、peptideによるnegative selectionも同様にGab2 Tgで抑制され、Gab2.dPxxxR Tgマウスでは正常であった。Gab2 KOにおいては、H-Yによるnegative selection、OT-IIにおけるin vitro negative selectionが亢進される傾向を見い出している。これらより、胸腺細胞においても発現が見られるGab2は、胸腺におけるpositive, negative selectionにおいても負の制御因子として機能していることが判明した。

1）分析GAB2在体内免疫反应中的作用，尽管在GAB2 TG中抑制了KLH免疫后的抗体产生，但在GAB2.DPRO TG小鼠中并未抑制它缺乏与GADS-LAT结合必不可少的区域的DPRO TG小鼠。当诱导了一种自身免疫性疾病模型（EAE）实验性过敏性脑脊髓炎（EAE）时，GAB2和非TG之间没有显着差异。当升高GAB2 KO约12个月时，未观察到类似自身的疾病样症状。这些表明，GAB2（已称为细胞因子作为阳性信号分子的下游，在外周T细胞反应中起负调节剂，至少在体内抗体产生中起着负调节剂。 2）分析与TCR TG对胸腺不成熟T细胞选择的影响的分析，通过与H-Y TCR TG小鼠交配来揭示GAB2 TG小鼠抑制I类限制的阳性和阴性选择，但GAB2.DPXXXR TG小鼠没有抑制。此外，在OVA特异性的OT-II TCR TG小鼠中，GAB2 TG类似地抑制了II类限制的阳性选择和负面选择，并且在GAB2.DPXXXR TG小鼠中正常。在GAB2 KO中，我们发现在OT-II中通过H-Y和阴性选择增加负选择的趋势。从这些结果中可以发现，在胸腺细胞中也表达的GAB2在胸腺中阳性和负选择中起负调节剂。