Effect of Helicobacter pylori on epithelial proliferation and inflammation

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ピロリ菌の胃粘膜への持続感染は、胃・十二指腸潰瘍、胃癌などの胃関連疾病との疫学的関連性が指摘されている。日本は世界でも有数の胃癌大国であるが、その原因としてピロリ菌の感染率の高いことが挙げられている。ピロリ菌感染による疾病発症の危険因子として、ピロリ菌が分泌するCagA蛋白が最も重要であると考えられている。CagAは胃上皮細胞内でチロシンリン酸化を受け、そのリン酸化されたCagAは細胞増殖や細胞運動、細胞死抑制など多様な細胞応答を引き起こすことが報告されている。しかしながら、非リン酸化状態のCagAが持つ生物活性および菌感染における役割についてはこれまで不明であった。本研究では、CagAはリン酸化とは関係なく肝細胞増殖因子受容体Met と結合し、PI3K/Akt経路を活性化することにより、β-カテニンおよびNF-κBの活性化など胃癌発症に関わる細胞増殖と炎症促進のシグナルを引き起こすことを明らかにした。このCagAのリン酸化非依存的な活性に関わるCRPIA配列 (conserved repeat responsible for phosphorylation-independentactivity) に変異を導入したピロリ菌は、スナネズミの胃粘膜に対する定着能と炎症誘導能が低下した。また、CagAの同活性部位に由来する合成ペプチドを細胞内に導入すると、CagAによる発癌シグナルが著しく抑制された。このことから、非リン酸化状態のCagAは宿主のシグナル伝達系を撹乱することで、胃粘膜でのピロリ菌の持続感染を促進し、胃癌発症に関わる細胞増殖と炎症反応を異常促進することが判明した。本成果はピロリ菌感染症に対する新たな治療薬やワクチン開発につながるものと期待される。