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実用的な触媒的不斉ニトロアルドール反応によるリレンザの触媒的不斉全合成

实用催化不对称硝基羟醛反应催化不对称全合成Relenza

基本信息

批准号：
10F00514
负责人：
柴崎正勝
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Microbial Chemistry Research Foundation
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00514/
关键词：
不斉合成リレンザアトルバスタチンチオアミドアルドール反応不斉触媒医薬品合成原子効率不斉触媒反応ダイレクトアルドール反応インフルエンザ oxy-Michael反応医薬化学 atorvastatin ニトロアルドール反応異種2核錯体不均一系錯体 1,2-アミノアルコール

项目摘要

触媒的不斉合成は、低分子有機化合物の立体選択的合成における最も効率的な方法論である。本研究の主眼は、我々が有する協奏機能型不斉触媒技術を重要医薬品の短工程不斉合成法の開発に応用し、協奏機能型不斉触媒の実践的応用性を示すことである。我々が開発したanti-選択的触媒的不斉ニトロアルドール反応、及びチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応を、抗インフルエンザ薬のリレンザ、及び高脂血症治療薬のアトルバスタチンに適用し、環境調和型短工程合成法を確立させるべく研究に着手した。リレンザのジヒドロピラン骨格形成にPrins-Ritter反応の利用を計画していたが、種々検討した結果、本方法論での骨格構築が困難であることが判明した。合成ルートを変更し、ヘミアセタール化・脱離を経る環化反応の検討を開始したが、望みの環化体は得られなかった。新たな環化法として、オキソニウムカチオン形成・分子内Sakurai反応によるテトラヒドロピラン環構築を検討したが、環化体を得るには至らなかった。リレンザのジヒドロピラン骨格構築は非常に困難であると考えられたため、我々が開発したチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応を利用するアトルバスタチンの触媒的不斉合成を行うこととした。第1世代型合成法では13工程かかっていたが、合成ルートを再構成し、分子内oxy-Michael反応をアルドール反応と並ぶ鍵工程とする第2世代型合成法を立案し、全9工程での合成を目指した。銅/Ph-BPE触媒を用いるチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応は奏功し、未精製のままLiA1H4で還元することで、配位子の回収とチオアミドの還元を同時に達成し、酸処理により望みのジオールを得た。一級アルコールの選択的酸化に続くWittig反応により不飽和エステルへと導いた後、分子内oxy-Michael反応によりsyn-ジオール部位を構築した。N上のアリル基の脱保護の後、Paar-Knorr法によりピロール環を構築し、アセタールの脱保護、tBuエステルの加水分解を経てアトルバスタチンを得た。

Catalyst synthesis, stereoselective synthesis of low molecular weight organic compounds, the most efficient methodology. The main purpose of this study is to demonstrate the utility of functional catalyst technology in the development of synthetic methods for important medical products. The research on the application of anti-selective catalyst, anti-selective catalyst, and anti-hyperlipidemia catalyst to the development of anti-selective catalyst and environment-friendly short-term engineering synthesis method has been carried out. The paper discusses the application of Prins-Ritter reaction in the framework formation of the new method and the difficulties in framework construction. The process of synthesis and separation of organic and inorganic compounds is discussed. The new cyclization method is to form an intramolecular Sakurai reaction and to construct a cyclization ring. It is very difficult to construct a framework for the development of a catalyst. It is difficult to synthesize a catalyst for the development of a catalyst. The 1st generation synthesis method is based on the 13th engineering, the 1st engineering, the 1st engineering, Copper/Ph-BPE catalyst is used in the reaction of the catalyst, unrefined LiA1H4 catalyst, ligand recovery, acid treatment, and so on. The first step is to construct an oxy-Michael reaction site. After the deprotection of N, Paar-Knorr method is used to construct the ring, deprotect the ring, and decompose the ring.