Synthese von Geldanamycin und Geldanamycin-Analogen

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Das Hitzeschockprotein 90 (Hsp 90) ist eines der vielversprechendsten Zielproteine der Tumortherapie. Geldanamycin ruft eine Inhibierung dieses Proteins hervor, die vermutlich auf eine Bindung an die N-terminale ATP/ADP-Bindungsdomäne zurückzuführen ist, und ist daher ein hochinteressantes Syntheseziel. Im Rahmen dieses Projektes soll eine Totalsynthese des Geldanamycins durchgeführt werden. Schlüsselschritte sind zwei stereoselektive Allylübertragungsreaktionen, eine diastereoselektive Hydrierung, die Alkylierung eines o-metallierten Aromaten und eine Ringschlußmetathese. Gleichzeitig sollen Analoge dieser Verbindung synthetisiert werden, mit deren Hilfe man die Protein-Inhibitor-Wechselwirkung besser versteht. Als Methoden hierfür sollen die Mikrokalorimetrie (ITC), ein ATPase-Assay und die Cokristallisation verwendet werden.