Molekulare Charakterisierung von C5a Anaphylatoxinen als Regulator von Fc Rs auf Effektorzellen in der Initiation der IgG IC-abhängigen Entzündungskaskade

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Unsere aktuellen Arbeiten im Maussystem zeigen ein regulatives Zusammenspiel von IgG Fc Rezeptoren (FcgRs) und Komplement in der Initiation von Immunkomplex (IC)-abhängigen Entzündungsreaktionen. Bei der IC-Alveolitis führt die Freisetzung des C5a Anaphylatoxins und Aktivierung des C5aR zu einer Induktion der aktivierenden FcgRs, FcgRI und FcgRIII, bei gleichzeitiger Herunterregulation des inhibitorischen FcgRII auf Alveolarmakrophagen (AM) in vivo. In dem Projekt sollen nun die molekularen Mechanismen der Regulation und Kopplung von C5aR und einzelner FcgRs auf AM bei der Alveolitis bestimmt werden. Hierzu erfolgen Depletion/Rekonstitutionsexperimente mit normalen AM im Vergleich zu AM aus C5aR (-/-) und FcgR (-/-) Mäusen. Im weiteren Verlauf werden die molekularen Vorgänge der Regulation von FcgRs durch C5a:C5aR auf AM definiert. Ziel dieser Analysen ist u.a. die Identifizierung von C5a-responsiven DNA-Elementen, die für die entgegengesetzt regulierte Expression von FcgRIII versus FcgRII bei Entzündungsprozessen der Lunge verantwortlich sind. Von diesen Experimenten erwarten wir grundlegende Aussagen zum regulativen Wechselspiel zwischen Komplement und FcgRs in der Immunpathogenese von IC-abhängigen Erkrankungen der Lunge.