Rolle der HIF/VEGF-Achse bei der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD): Entwicklung pharmakologischer und molekularer Interventionsstrategien

HIF/VEGF 轴在支气管肺发育不良 (BPD) 中的作用：药理学和分子干预策略的开发

• 批准号: 5429188
• 负责人: Professor Dr. Ralph Schermuly
• 金额: --
• 依托单位: Bereich Kinderheilkunde und Jugendmedizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5429188?language=en
• 关键词: Rolle; der; HIF; VEGF; Achse

Ziel dieses Vorhabens ist die pharmakologische und gentherapeutische Beeinflussung der Lungendifferenzierungsstörung bei der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD). Nach gegenwärtigem Kenntnisstand spielen bei der Pathogenese der BPD inflammatorische und fibroproliferative Prozesse mit konsekutiver Störung der Alveolound Vaskulogenese eine wesentliche Rolle. Die Charakterisierung sowie Beeinflussung der für die Lungenentwicklung bedeutsamen Faktoren der hypoxia inducible factor (HIF) / vascular endothelial growth factor (VEGF) Achse und der diese Achse regulierenden sauerstoffsensitiven Prolylhydroxylasen (PHD’s) in humanen Materialien stehen dabei im Vordergrund dieses Antrags. Auf zellulär-epithelialer Ebene und am BPD-Modell der neonatalen Hyperoxie soll weiterhin der Frage nachgegangen werden, ob sowohl eine pharmakologische (Inhibitoren der PHDs) als auch eine transgene Modifikation der HIF-2α-Expression zu einer günstigen Beeinflussung der VEGF-Expression führt und somit der Entwicklung einer BPD entgegenwirken kann. Am Modell der neonatalen Hyperoxie soll schließlich überprüft werden, ob mittels einer intratrachealen Gentherapie mit einem lentiviralen Vektor für HIF-2α sowie mittels der tracheobronchialen Applikation von rekombinantem VEGF eine therapeutische Beeinflussung der für die BPD charakteristischen Lungendifferenzierungsstörung möglich ist.

这些前体是支气管肺发育不良（BPD）肺差异的药理学和遗传治疗的主要影响因素。在BPD炎性和纤维增生性过程的病原体方面，通过对肺泡周围血管生成的认识，我们可以确定其作用。缺氧诱导因子（HIF）/血管内皮生长因子（VEGF）的肺增敏作用的特征及其对人体内脯氨酰羟化酶（PHD）敏感性的调节作用。通过上皮细胞的Ebene和BPD-Modell的高氧代谢模型，我们可以在韦尔登的早期发现，通过一种药物（PhDs的抑制剂）也可以对HIF-2α-表达进行转基因修饰，从而对VEGF表达产生显著影响，并使BPD的发育得以改善。在新生儿高氧血症模型中，可以通过韦尔登进行气管内基因治疗，其中使用慢病毒载体治疗HIF-2α，因此可以通过气管支气管联合应用血管内皮生长因子进行治疗，以改善BPD特征。