深部がん治療を志向する抗体-近赤外光色素複合体の開発

开发用于深部癌症治疗的抗体-近红外感光色素复合物

基本信息

批准号：
21K18984
负责人：
古田弘幸
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Ritsumeikan University (2022)Kyushu University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K18984/
关键词：
抗体ポルフィリンヘキサフィリン近赤外光光アンケージ

项目摘要

本研究課題では、深部固形がんの治療において非侵襲的にアプローチ法として、近赤外光免疫治療法（NIR－PIT）に着目した光感受性増感薬剤の開発を目的としている。特に本手法の鍵となるモノクロナール抗体色素複合薬剤の開発において、光増感剤の光透過性の改善を指向して、細胞内光散乱が抑えられる波長1000 nm以上の第二近赤外（Second Near-infrared：NIR－II）光に応答する色素の開発を目指している。令和４年度は、独自開発の近赤外吸収色素であるN-混乱ヘキサフィリンの長軸方向にエチニルアリール基を導入し、長波長吸収帯の伸長及び吸収強度の増強を試みた。末端アリール基をフェノール誘導体とすることで、フェノラートアニオンやフェノキシラジカル形成による電子状態の変化を外部刺激によって引き起こすことも期待した。実際、フッ化物アニオンの添加により、1100 nm付近の吸収帯がフリーベース体では1400 nm、銅錯体では1600 nm付近までシフトすることが観測され、脱プロトン化によるジアニオンの生成が示唆された。1HNMR, ESR, DFT計算などによる解析の結果、ジラジカル構造の寄与が判明した。また、第二近赤外領域での熱変換挙動について検討したところ、高い変換効果が観測されたが、フリーベース体については光照射後に分解が確認され、光安定性のためには金属錯化が必要であることが判明した。一方、第二近赤外領域に吸収帯を持つ、N-混乱ポルフィリンの三重縮環二量体の合成にも成功した。２箇所の"NNNC"コア利用し、Ni(II)及びAg(III)錯化により、芳香族性が全く異なる２種の錯体が生成した。これらの錯体は酸化還元により芳香族性スイッチングが可能なことが明らかとなった。

该研究主题旨在开发一种光敏的敏化剂，该敏感剂侧重于近红外的摄影疗法（NIR-PIT），作为一种无创的方法治疗深固体癌的方法。特别是，在开发这种方法的单克隆抗体染料复合物（这是该方法的关键）中，我们旨在改善光敏剂的光传输，并开发染料，以响应第二个近红外（NIR-II）光，其波长为1000 nm或更多，从而抑制细胞内光散射。在2022财年中，在脱甲驱动的六边形蛋白（一种专有的近红外吸收染料）的长轴方向上引入了一个乙烯甲酰基，以试图扩展长波长的吸收带并提高吸收强度。还可以预期，通过将末端芳基作为苯酚衍生物，由于外部刺激可能引起电子状态和酚类自由基的形成而引起的电子状态的变化。实际上，观察到，在1100 nm约1100 nm的吸收带中以自由碱形式转移至1400 nm，并在铜络合物中转移到1600 nm，这表明通过去质子化形成了dianions。使用1HNMR，ESR，DFT计算等分析揭示了端结构的贡献。此外，当检查了第二个近红外区域的热转化行为时，观察到了高转化效果，但是在光照射后确认了自由基体的分解，并且发现金属络合物对于光稳定性是必需的。另一方面，我们还成功地合成了N型薄卟啉的三粘合二聚体，该二聚体在第二个近红外区域具有吸收带。使用两个“ NNNC”核，Ni（II）和AG（III）配合物产生了两个完全不同的芳族复合物。已经揭示了这些复合物的芳族切换可以通过氧化和氧化还原实现。