EGFR compound mutation肺癌における遺伝素因による発癌機構

肺腺癌において、EGFR遺伝子の変異は癌化およびチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）感受性の指標として最も重要な分子マーカーのひとつである。近年、肺腺癌において、EGFR変異の約20％が複数の変異からなる複合変異であり、チロシンキナーゼ阻害薬の感受性を低下させる要因となることが明らかになってきた。しかし、複合変異の発生メカニズムやどの様な症例に生じるのかは明らかになっていない。我々の同定したEGFR複合変異症例では、L858R等の活性化型変異単独と比較して肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害薬の感受性が低下していた。また、それらの複合変異症例には重複して癌を発症している症例が多いことを見出した。更に、それらの症例において、複合変異を構成する2つの変異のアレル特異性を確認したところ、両者は互いにcis位に配置されていた。さらに、肺癌のEGFR変異はこれまで体細胞由来と考えられてきたが、これらのEGFR複合変異においては、common mutationは体細胞由来であるものの、uncommon mutationは生殖細胞系列由来であることを明らかにした。このuncommon mutationは、日本人および欧米人の一般集団にはほとんど認められないレア・バリアントであり、進化上、魚類からヒトまで高度に保存されていた。このuncommon mutationは、肺癌易罹患性に関わると考えられた。これらの症例のうち、発端者が現在も当院に通院している症例につき、臨床遺伝専門医と認定遺伝カウンセラーによる家族歴聴取を行い、上下三世代に渡る詳細な家系図を作成した。症例の家系図の比較検討では、これらは三度近親以内の血縁関係にはない異なる家系であることを確認した。

肺腺癌において、EGFR遺伝子の変異は癌化およびチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）感受性の指標として最も重要な分子マーカーのひとつである。近年、肺腺癌において、EGFR変異の約20％が複数の変異からなる複合変異であり、チロシンキナーゼ阻害薬の感受性を低下させる要因となることが明らかになってきた。しかし、複合変異の発生メカニズムやどの様な症例に生じるのかは明らかになっていない。我々の同定したEGFR複合変異症例では、L858R等の活性化型変異単独と比較して肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害薬の感受性が低下していた。また、それらの複合変異症例には重複して癌を発症している症例が多いことを見出した。更に、それらの症例において、複合変異を構成する2つの変異のアレル特異性を確認したところ、両者は互いにcis位に配置されていた。さらに、肺癌のEGFR変異はこれまで体細胞由来と考えられてきたが、これらのEGFR複合変異においては、common mutationは体細胞由来であるものの、uncommon mutationは生殖細胞系列由来であることを明らかにした。このuncommon mutationは、日本人および欧米人の一般集団にはほとんど認められないレア・バリアントであり、進化上、魚類からヒトまで高度に保存されていた。このuncommon mutationは、肺癌易罹患性に関わると考えられた。これらの症例のうち、発端者が現在も当院に通院している症例につき、臨床遺伝専門医と認定遺伝カウンセラーによる家族歴聴取を行い、上下三世代に渡る詳細な家系図を作成した。症例の家系図の比較検討では、これらは三度近親以内の血縁関係にはない異なる家系であることを確認した。