肥満を呈するガストリン遺伝子導入マウスにおいてガストリンが肥満を誘発する機序

胃泌素诱导肥胖胃泌素转基因小鼠肥胖的机制

基本信息

批准号：
09877104
负责人：
竹内利行
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09877104/
关键词：
ガストリン高ガストリン血症肥満遺伝子導入マウス胃粘膜

项目摘要

ガストリンは胃前庭部G細胞で産生され、胃底部の壁細胞から胃酸を、腸クロマフィン様細胞からヒスタミンを分泌させる。ヒスタミンは壁細胞に作用して酸分泌を更に増強する。我々はガストリンDNAに、広汎な組織に分布する前駆体切断酵素furinの切断配列を導入し、この変異ガストリンを発現したどの細胞も生理活性型ガストリンを産生できるようにした。この変異DNAをマウス受精卵に微量注入し、ガストリン高発現マウスを作成した。このマウスは対照マウスに比べて生後10週で5〜10倍の血中ガストリン値を示し、生後3ヶ月から体重が増加し、生後7ヶ月で約1.5倍の体重を示した。予想通り胃粘膜上皮は肥厚し、胃小窩上皮の伸展が著しかった。変異ガストリンDNAは広汎な組織で高発現を示すβアクチンプロモーター下に配置されているので、我々はガストリンが広汎な組織で発現していると予想した。ところがガストリンの各組織含量とPCR法によるmRNA発現を調べると、ガストリンは胃底部でのみ高発現し、他の組織ではPCRで認められる程度の弱い発現であった。脳にはCCK-B/ガストリン受容体が広く分布するのでガストリンが脳で高発現していることを予想したが、脳組織のガストリン含量はガストリン発現マウスと対照マウスで差がなかった。血中ガストリン値は1500pg/ml(正常<100pg/ml)に達するマウスの現れたが、ガストリン値と肥満度に正の相関は得られなかった。胃粘膜の肥厚は先に述べたように胃小窩上皮の伸展により壁細胞の豊富な胃腺部は正常と同じ位のサイズであり、胃内の酸度も対照マウスのそれと比較して差は認められなかった。しかし胃そのものは1.5〜2.0倍程大きく、ガストリン発現マウスは明らかに食餌摂取量が多かった。従って肥満は中枢性ではなく未梢性の機序によるものと思われ、胃粘膜が肥厚すると膨満感を認識する閾値が上昇するように見えるので、現在肥厚度と食餌摂取量との関係を検討している。

胃蛋白是在胃中的前庭G细胞中产生的，并从胃底壁细胞中的顶叶细胞和肠类染色体样细胞组胺中分泌胃酸。组胺作用于顶叶细胞，进一步增强酸分泌。我们引入了前体裂解酶呋喃的裂解序列，该酶在各种组织中分布，从而使任何表达这种突变胃胃蛋白酶的细胞都能产生生物活性胃蛋白。将这种突变体DNA的显微注射注入小鼠受精卵中，以产生高表达胃蛋白的小鼠。与对照小鼠相比，该小鼠在出生后10周时显示出5-10倍的血液胃蛋白水平，从出生后3个月起体重，大约是出生后7个月的体重的1.5倍。不出所料，胃粘膜上皮增厚，并显着延长了胃坑上皮。由于突变胃蛋白DNA位于β-肌动蛋白启动子下，在广泛的组织中表现出很高的表达，因此我们预测胃蛋白在广泛的组织中表达。然而，当通过PCR检查胃蛋白的组织含量和mRNA表达时，胃蛋白仅在胃底表达高度表达，并且在观察到PCR的程度上在其他组织中弱表达。由于CCK-B/胃药受体广泛分布在大脑中，因此我们预测胃蛋白在大脑中高度表达，但是表达胃蛋白的小鼠和对照小鼠之间脑组织的胃含量没有差异。小鼠出现的血液胃蛋白水平达到1500 pg/mL（正常<100 pg/ml），但胃蛋白水平和肥胖之间没有正相关。如前所述，由于胃坑上皮的延伸，胃粘膜的增厚被观察到与正常细胞相同的大小，并且与对照小鼠相比，胃腺与正常细胞相同，并且观察到胃内酸度的差异。但是，胃本身大约大约1.5-2.0倍，表达胃蛋白的小鼠显然饮食摄入量更高。因此，肥胖似乎是由于非中心机制而不是中心机制引起的，胃粘膜的增厚似乎增加了识别腹胀的阈值，因此我们目前正在研究增厚和饮食摄入之间的关系。