肥満を呈するガストリン遺伝子導入マウスにおいてガストリンが肥満を誘発する機序

胃泌素诱导肥胖胃泌素转基因小鼠肥胖的机制

• 批准号: 09877104
• 负责人: 竹内 利行
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09877104/
• 关键词: ガストリン; 高ガストリン血症; 肥満; 遺伝子導入マウス; 胃粘膜

ガストリンは胃前庭部G細胞で産生され、胃底部の壁細胞から胃酸を、腸クロマフィン様細胞からヒスタミンを分泌させる。ヒスタミンは壁細胞に作用して酸分泌を更に増強する。我々はガストリンDNAに、広汎な組織に分布する前駆体切断酵素furinの切断配列を導入し、この変異ガストリンを発現したどの細胞も生理活性型ガストリンを産生できるようにした。この変異DNAをマウス受精卵に微量注入し、ガストリン高発現マウスを作成した。このマウスは対照マウスに比べて生後10週で5〜10倍の血中ガストリン値を示し、生後3ヶ月から体重が増加し、生後7ヶ月で約1.5倍の体重を示した。予想通り胃粘膜上皮は肥厚し、胃小窩上皮の伸展が著しかった。変異ガストリンDNAは広汎な組織で高発現を示すβアクチンプロモーター下に配置されているので、我々はガストリンが広汎な組織で発現していると予想した。ところがガストリンの各組織含量とPCR法によるmRNA発現を調べると、ガストリンは胃底部でのみ高発現し、他の組織ではPCRで認められる程度の弱い発現であった。脳にはCCK-B/ガストリン受容体が広く分布するのでガストリンが脳で高発現していることを予想したが、脳組織のガストリン含量はガストリン発現マウスと対照マウスで差がなかった。血中ガストリン値は1500pg/ml(正常<100pg/ml)に達するマウスの現れたが、ガストリン値と肥満度に正の相関は得られなかった。胃粘膜の肥厚は先に述べたように胃小窩上皮の伸展により壁細胞の豊富な胃腺部は正常と同じ位のサイズであり、胃内の酸度も対照マウスのそれと比較して差は認められなかった。しかし胃そのものは1.5〜2.0倍程大きく、ガストリン発現マウスは明らかに食餌摂取量が多かった。従って肥満は中枢性ではなく未梢性の機序によるものと思われ、胃粘膜が肥厚すると膨満感を認識する閾値が上昇するように見えるので、現在肥厚度と食餌摂取量との関係を検討している。

ガ ス ト リ ン は the vestibule of G cells で produce さ れ, stomach の wall at the bottom of the cell か ら hydrochloric acid in gastric juice を, intestinal ク ロ マ フ ィ ン others in cell か ら ヒ ス タ ミ ン を secretion さ せ る. The に of ヒスタ, <s:1>, に and に parietal cells play a role in the secretion of て acid を, which further に and enhances する. I 々 は ガ ス ト リ ン に DNA, hiroo な distribution に す る 駆 body cut off before the enzyme furin の cut with column を import し, こ の - different ガ ス ト リ ン を 発 now し た ど も の cell physiological activity type ガ ス ト リ ン を produce で き る よ う に し た. <s:1> mutant DNAを ウス ウス fertilized egg に is injected in small amounts to <s:1> and ガストリ <s:1> high occurrence ウスを ウスを to produce <s:1> た. こ の マ ウ ス は polices according to マ ウ ス に than べ て 10 weeks after birth で 5 ~ 10 times の blood ガ ス ト リ ン numerical を し, 3 ヶ after birth month か ら weight が raised し, 7 ヶ month after birth で を の weight is about 1.5 times in し た. Yu Xiang Tong diagnosed hypertrophic lesions of the gastric mucosal epithelium and extended lesions of the gastric crypt epithelium が and った った. - different ガ ス ト リ ン DNA は hiroo generic な organization で high 発 を now shown す beta ア ク チ ン プ ロ モ ー タ ー に configuration under さ れ て い る の で, I 々 は ガ ス ト リ ン が hiroo generic な organization で 発 now し て い る と to think し た. と こ ろ が ガ ス ト リ ン の と PCR method each organization content に よ る mRNA 発 now を adjustable べ る と, ガ ス ト リ ン は stomach bottom で の み high 発 し, his の organization で は PCR で recognize め ら れ る degree の weak い 発 now で あ っ た. 脳 に は CCK B / ガ ス ト リ ン by let body が hiroo く distribution す る の で ガ ス ト リ ン が 脳 で high 発 now し て い る こ と を to think し た が, 脳 の ガ ス ト リ ン content は ガ ス ト リ ン 発 now マ ウ ス と polices according to マ ウ ス で poor が な か っ た. Blood ガ ス ト リ ン numerical は 1500 pg/ml (normal < 100 pg/ml) に す る マ ウ ス の is れ た が, ガ ス ト リ ン numerical と against fat degree に is の phase masato は must ら れ な か っ た. の gastric mucosa hypertrophy は に first mentioned べ た よ う に stomach pouch epithelium の stretch に よ り parietal cells の aboundant な with normal gastric ministry は と じ a の サ イ ズ で あ の り, the stomach acidity も polices according to マ ウ ス の そ れ と compare し て poor は recognize め ら れ な か っ た. し か し stomach そ の も の は 1.5 ~ 2.0 times cheng き く, ガ ス ト リ ン 発 now マ ウ ス は Ming ら か に diet, take quantity more than が か っ た. 従 っ て fat against は central で は な く not tip sex の machine sequence に よ る も の と think わ が れ, gastric mucosa hypertrophy す る と bentonite against feeling を know す る rising threshold numerical が す る よ う に see え る の で, now fat thickness と diet, take quantity と の masato is を beg し 検 て い る.

项目成果

Y.Konda, H.Yokota, T.Kayo, et al.: "Proprotein-processing endoprotease furin cotrols the growth and differenyiation of gastric surface mucous cells." J.Clin.Invest.99. 1842-1851 (1997)

Y.Konda、H.Yokota、T.Kayo 等人：“前蛋白加工内切蛋白酶弗林蛋白酶控制胃表面粘液细胞的生长和分化。”

K.Takahashi, Y.Liu, N.Hayashi, etal.: "Production of bioactive salmon calcitonin from the nonendocrine cell lines COS-7 and CHO." Peptides. 18. 439-444 (1997)

K.Takahashi、Y.Liu、N.Hayashi 等人：“从非内分泌细胞系 COS-7 和 CHO 生产生物活性鲑鱼降钙素。”

竹内利行: "消化管ホルモン Annual Review 消火器 1999" 中外医学者(印刷中), (1999)

Toshiyuki Takeuchi：“胃肠激素年度审查灭火器 1999”Chugai Igakusha（印刷中），（1999 年）

H.Hoshino, Y.Konda, T.Takeuchi.: "Co-expression of the proprotein-processing endoprotease furin and its substrate transforming growth factor β1 during the differentitation of rat hepatocytes." FEBS lett.419. 9-12 (1997)

H.Hoshino、Y.Konda、T.Takeuchi.：“大鼠肝细胞分化过程中前蛋白加工内切蛋白酶弗林蛋白酶及其底物转化生长因子 β1 的共表达。” FEBS lett.419 (1997)。

竹内利行: "胃粘膜細胞の分化制御 G.I.Research 6" 先端医学者(印刷中), (1998)

竹内俊之：“胃粘膜细胞分化的控制 G.I.Research 6”高级医学科学家（正在出版），（1998）