MAPキナーゼ特異的ホスファターゼが膵β細胞の高次機能を発現・維持する機構

MAP激酶特异性磷酸酶表达并维持胰腺β细胞高级功能的机制

• 批准号: 14657270
• 负责人: 竹内 利行
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657270/
• 关键词: PTHrP; MAPキナーゼ; MAPキナーゼ特異的ホスファターゼ; 膵β細胞; インスリン発現; JNK

PTHrPはcAMP経路を介してインスリン含量とそのmRNA発現を増加させる。この効果はラット膵島や継代数の少ないMIN6細胞で顕著に見られる。我々は、PTHrP/cAMP経路がMAPキナーゼ特異的ホスファターゼ(MKP)群を高発現させることと、MKPがインスリン発現を増加させ、β細胞を長期生存させることを見出した。MKPは現在9種類知られており、各MKP特異的プライマーによるPCRで、膵β細胞では少なくとも5種類のMKPが発現していた。このうちMKP-1のみがPTHrPで誘導されることをノザンブロットで確認した。β細胞でMKPのターゲットとなるMAPキナゼをそのインヒビターで調べた。ERK1/2に特異的なPD98059はインスリン発現に影響を与えなかった。しかしP38とJNKに特異的なSB203585はインスリン発現を上昇させ、そのdoseとp38及びJNKのリン酸化型の解析からSB203585の効果はJNKの阻害によると推測された。そこでJNKを特異的に阻害するSP600125をMIN6に作用させるとインスリン量とインスリンmRNAが用量依存的に増加した。MKP-1をアデノウィルスベクターでβ細胞に導入すると、β細胞は長期生存するのみならずインスリン発現が増加した。ところでMKP-1の阻害剤Ro-31-8220はMKP-依存的インスリン発現を完全に抑制した。従ってMKP-1が成熟β細胞のインスリン発現を制御していることが明らかとなった。

PTHrP mRNA expression increases in the cAMP pathway The results of this study are as follows: PTHrP/cAMP pathway increases in MAP, MKP and β-cell survival. 9 types of MKP are detected by PCR, and 5 types of MKP are detected by β-cells. MKP-1 and PTHrP were identified as the most important factors in the development of PTHrP.β-cell MKP and MAP ERK1/2 is a special PD98059. P38 and JNK-specific SB203585 have increased their dose, p38 and JNK-specific acidification patterns, resulting in SB203585 and JNK inhibition. SP600125 is a dose-dependent increase in JNK activity. The expression of MKP-1 in β-cells was increased due to the introduction of MKP-1 into β-cells and its long-term survival. MKP-1 inhibitor Ro-31-8220 completely suppresses MKP-dependent emission. MKP-1 inhibits the development of mature beta cells.

项目成果

M.Hosaka, T.Watanabe, Y.Sakai, et al.: "Identification of a chromogranin A domain that mediates binding to secretogranin III and targeting to secretory granules in pituitary cells and pancreatic β-cells"Mol. Biol. Cell. 22. 5518-5526 (2002)

M.Hosaka、T.Watanabe、Y.Sakai 等人：“介导与分泌粒蛋白 III 结合并靶向垂体细胞和胰腺 β 细胞中的分泌颗粒的嗜铬粒蛋白 A 结构域的鉴定”Mol. Cell。 .5518-5526 (2002)