Kex2型酵素Furinがその基質切断を介して膵β細胞の増殖と分化を制御する機序

Kex2型酶Furin通过底物裂解控制胰腺β细胞增殖和分化的机制

基本信息

批准号：
11144204
负责人：
竹内利行
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11144204/
关键词：
PTHrP Furin インスリン膵β細胞

项目摘要

PTHrP前駆体はFurinでN端ペプチドが切断されて生理活性型になる。正常膵β細胞ではPTHrPとFurin発現は極めて低いが、β細胞が腫瘍化したインスリノーマでは共に高発現する。PTHrPはある種の細胞型には分化を、他種の細胞型には増殖を惹起することが知られている。膵β細胞株MIN6は継代を重ねると増殖が速くなり分化度が低下する。PTHrPは継代数の少なく、分化したMIN6-Eに対してはインスリン発現には影響せず、PTHrP発現と増殖速度を上昇させる。更にPTHrPはMIN6-E、MIN6-L両方に対してFurin発現を増加させる。MIN6-LではFurinはPTHrPの活性型転換を促進しているものと考えられるが、MIN6-EにおけるFurinの基質は不明であった。そこで著者はFurinによって活性化されるTGFβの発現を調べたところ、FurinとTGFβがMIN6-Eで共発現することが分かった。即ちFurinの発現はMIN6-EとMIN6-Lでは別な基質発現と連動していた。TGFβのノックアウトマウスでは膵島はhyperplasiaとなることが知られており、TGFβは膵島サイズをコントロールしていると考えられる。逆にPTHrPは膵島サイズを増加させるので膵島サイズをはPTHrPとTGFβの両者のコントロール下にあり、従ってFurinは膵島サイズを間接的に調節していると考えられる。

PTHRP前体是垂体中N末端肽的生物活性形式。正常胰腺β细胞中PTHRP和Furin的表达极低，但两者在β细胞被肿瘤的胰岛素瘤中高度表达。已知PTHRP会诱导某些细胞类型的分化和其他细胞类型的增殖。胰腺β细胞系MIN6迅速增加，当传递时分化程度降低。 PTHRP几乎没有通过，并且不会影响分化的MIN6-E上的胰岛素表达，从而增加了PTHRP的表达和生长速率。此外，PTHRP增加了MIN6-E和MIN6-L的FURIN表达。在MIN6-L中，人们认为Furin可以促进PTHRP的主动转化，但是MIN6-E中FURIN的底物尚不清楚。然后，作者研究了弗林激活的TGFβ的表达，并发现Furin和TGFβ被MIN6-E共表达。也就是说，在MIN6-E和MIN6-L中，Furin表达与不同的底物表达有关。众所周知，胰岛是TGFβ基因敲除小鼠中的增生，TGFβ被认为可以控制胰岛的大小。相反，PTHRP增加了胰岛的大小，因此胰岛的大小在PTHRP和TGFβ的控制下都受到控制，因此，人们认为Furin可以间接调节胰岛大小。