Identifizierung und Charakterisierung von Genen für sensorineurale Hörstörungen

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Die positionelle Klonierung von scheinbar balancierten konstitutionellen Chromosomenumbauten, die in der elterlichen Keimbahn neu entstanden sind oder in einer Familie mit einem humangenetischen Krankheitsbild segregieren, ist ein erfolgreicher Ansatz zur Identifizierung von neuen ¿Krankheitsgenen¿. Durch systematische Untersuchungen von >150 Kindern/Familien mit angeborenen nicht-syndromalen Hörstörungen wurden vier Indexpatienten mit Translokationen/ Inversionen identifiziert. Außerdem haben wir Zelllinien von neun Patienten mit de novo Translokationen/Inversionen und verschiedenen syndromalen Entwicklungsstörungen. Durch Hybridisierung von in der menschlichen Genomsequenz verankerten BAC/PAC-Klonen und deren Subfragmenten auf Patientenchromosomen können die Bruchpunktregionen bis auf wenige Kilobasen eingeengt werden. Durch Datenbankanalysen werden Gene identifiziert, die durch den Chromosomenumbau im Indexpatienten deletiert, auseinander gerissen und/oder mit anderen Genen fusioniert worden sind. In silico und experimentell wird die Expression dieser Gene insbesondere in den Zielorganen (Innenohr und auditorische Hirnstammzentren) studiert. Die resultierenden Kandidatenhörstörungsgene werden durch Mutationsanalysen in 200 Patienten verifiziert, bei denen die häufigste genetisch bedingte Hörstörung (DFNB1) ausgeschlossen wurde. Durch vergleichende Sequenzanalysen in Säugetieren und Primaten werden Hörstörungsgene identifiziert, die in der hominoiden Evolution positiv selektioniert wurden und möglicherweise zur Entwicklung höherer kognitiver Funktionen beim Menschen beigetragen haben.