脳の成熟度可塑性の理解と制御

本研究課題では、神経活動依存的な神経細胞の成熟度変化の分子基盤を明らかにすることを目的に、光遺伝学的技術を用いて海馬歯状回に神経過活動を誘導し、神経細胞の性質および機能の変化を調べた。前年度までに取得済みであった神経過活動を誘導した海馬歯状回組織のRNA-seqおよびATAC-seqデータを解析した結果、神経過活動によって海馬歯状回神経細胞の遺伝子発現パターンやクロマチンアクセス性が大規模かつ長期的に変化していたことに加え、クロマチンアクセス性の局所的な変化がその近傍の遺伝子発現に強く影響していることがわかった。さらに、神経過活動による成熟度変化に関わる分子パスウェイの推定結果から、成熟した神経細胞ではほとんど発現が見られない有糸分裂関連遺伝子の一部の発現が神経過活動によって増加しており、これらの遺伝子発現制御が成熟度可塑性に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、神経過活動により分裂細胞の有糸分裂期に観察される核構造の変化と類似した現象が生じることがわかってきたが、このような有糸分裂期様の遺伝子発現が成熟度可塑性にどのような役割を果たしているのかを明らかにするため、有糸分裂期の誘導に必須と考えられている２つの分子（cyclin B1およびcyclin B2）を標的にin vivo遺伝子編集技術を用いて成体マウスの海馬歯状回でそれらの遺伝子を欠損するマウスを作製した。その結果、このマウスでは、神経過活動によるヒストンリン酸化の亢進や、クロモセンターの増大、成熟マーカーであるカルビンジンの低下などが抑制されていることがわかった。以上、本年度は、神経過活動による有糸分裂期様の遺伝子発現変化が、神経細胞の核構造変化や成熟度異常に重要な役割を果たしていることを示す結果が得られた。

本研究課題では、神経活動依存的な神経細胞の成熟度変化の分子基盤を明らかにすることを目的に、光遺伝学的技術を用いて海馬歯状回に神経過活動を誘導し、神経細胞の性質および機能の変化を調べた。前年度までに取得済みであった神経過活動を誘導した海馬歯状回組織のRNA-seqおよびATAC-seqデータを解析した結果、神経過活動によって海馬歯状回神経細胞の遺伝子発現パターンやクロマチンアクセス性が大規模かつ長期的に変化していたことに加え、クロマチンアクセス性の局所的な変化がその近傍の遺伝子発現に強く影響していることがわかった。さらに、神経過活動による成熟度変化に関わる分子パスウェイの推定結果から、成熟した神経細胞ではほとんど発現が見られない有糸分裂関連遺伝子の一部の発現が神経過活動によって増加しており、これらの遺伝子発現制御が成熟度可塑性に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、神経過活動により分裂細胞の有糸分裂期に観察される核構造の変化と類似した現象が生じることがわかってきたが、このような有糸分裂期様の遺伝子発現が成熟度可塑性にどのような役割を果たしているのかを明らかにするため、有糸分裂期の誘導に必須と考えられている２つの分子（cyclin B1およびcyclin B2）を標的にin vivo遺伝子編集技術を用いて成体マウスの海馬歯状回でそれらの遺伝子を欠損するマウスを作製した。その結果、このマウスでは、神経過活動によるヒストンリン酸化の亢進や、クロモセンターの増大、成熟マーカーであるカルビンジンの低下などが抑制されていることがわかった。以上、本年度は、神経過活動による有糸分裂期様の遺伝子発現変化が、神経細胞の核構造変化や成熟度異常に重要な役割を果たしていることを示す結果が得られた。