統合失調症のカルシニューリン仮説に基づいた統合失調症発症メカニズムの解明

基于精神分裂症钙调神经磷酸酶假说阐明精神分裂症发病机制

• 批准号: 20023017
• 负责人: 宮川 剛
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Fujita Health University (2009)Kyoto University (2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023017/
• 关键词: 統合失調症; カルシニューリン; 遺伝子改変マウス; 網羅的行動テストバッテリー; 精神疾患; 未成熟な歯状回

カルシニューリン(CN)の前脳特異的欠損マウスは統合失調症様行動異常を示す。本研究ではCNの関連分子の遺伝子改変マウスを複数系統入手し、網羅的行動解析を行なった。CNの関連分子として、α-Ca^<2+>/CaM依存性リン酸化酵素II(αCaMKII)、リアノジン受容体3型(RyR3)、神経型NO合成酵素(nNos)、Ca^<2+>/CaM依存性リン酸化酵素IVなどを対象として。RyR3欠損マウスは顕著な活動性の亢進、社会的行動の低下などの行動異常、そして潜在抑制の障害が見られた。nNOS欠損マウスでは活動性の亢進とうつ様行動の低下、作業記憶の低下が見られ、ドーパミンD1受容体のシグナルが活性化していることも明らかとなった。また、CaMKIV欠損マウスは参照記憶の障害や不安様行動の低下を示した。解析したマウスの中で最も顕著な精神疾患様の表現型を示したαCaMKIIヘテロ欠損マウスでは、作業記憶の顕著な障害、著しい攻撃性、活動性の亢進、不安様行動の低下がみられ、さらに活動性には2～3週間程度のゆっくりとした周期的な大きな波が認められた。これらの行動異常のパターンは統合失調症や双極性感情障害等の精神疾患にみられる症状とよく似ていた。さらに、このマウスの海馬の歯状回では、ほとんどの神経細胞は成熟段階まで達していないことを発見し、この現象を「未成熟歯状回」と名付けた。前脳特異的CN欠損マウスをはじめ、他の精神疾患様行動異常を示す複数の系統の遺伝子改変マウスでも「未成熟歯状回」と同様な現象が生じていることを示唆するデータを得ている。CNが統合失調症の有力な感受性遺伝子の一つであることや、「未成熟歯状回」の遺伝子・タンパク発現パターンがヒト精神疾患患者の死後脳のそれと似ていることなども考慮すると、「未成熟歯状回」と同様な現象がヒト統合失調症でも生じている可能性は高いと考えられる。

Youdaoplaceholder0 カ シニュ リ リ リ (CN) <s:1> pre-脳 specific underloss す ウス dysarthria-like behavior を shows す. This study starts with the transformation of the ウスを complex number system of the related molecules of で, 伝, and analyzes the action of を lines なった. CN の masato even molecular と し て, alpha Ca ^ 2 + < > / CaM dependency リ ン acidification enzyme II (alpha CaMKII), リ ア ノ ジ ン by let body type 3 (RyR3), god 経 NO synthetase (nNos), Ca ^ 2 + > < / CaM dependency リ ン acidification enzyme IV な ど を like と seaborne し て. RyR3 owe loss マ ウ ス は 顕 な active の hyperfunction, low social action の な ど の abnormal action, そ し て latent inhibition の handicap of が see ら れ た. NNOS owe loss マ ウ ス で は active の hyperthyroidism と う つ others see action の is low, the low homework memory の が ら れ, ド ー パ ミ ン D1 by let body の シ グ ナ ル が activeness し て い る こ と も Ming ら か と な っ た. Youdaoplaceholder0, CaMKIV is deficient in また ウス, reference memory is impaired in や, action is disturbed in <s:1> low in を indication た. Analytical し た マ ウ ス の で the most も 顕 the な mental disorders others の phenotype を shown し た alpha CaMKII ヘ テ ロ owe loss マ ウ ス で は, homework memory の 顕 な handicap, the し い tapping shock resistance, low activity の hyperthyroidism, disturbing others in action の が み ら れ, さ ら に active に は degree between 2 ~ 3 weeks の ゆ っ く り と し た cycle な big き な wave が recognize め ら れ Youdaoplaceholder0. The にみられる symptoms of <s:1> mental disorders とよく are similar to those of て た た た, れら, パタ, <s:1>, integration disorder や, bipolar affective disorder, etc. さ ら に, こ の マ ウ ス の hippocampal の 歯 gyrus で は, ほ と ん ど の god 経 cells は mature Duan Jie ま で da し て い な い こ と を 発 し, こ の phenomenon を "immature 歯 back" と name pay け た. 脳 specific CN owe loss before マ ウ ス を は じ め and others action he の mental illness abnormal を す plural の system の heritage 伝 child change - マ ウ ス で も と "immature 歯 back" with others in な phenomenon born が じ て い る こ と を in stopping す る デ ー タ を must て い る. CN が identity disorder の powerful な susceptibility heritage 伝 son の a つ で あ る こ と や, "" the immature 歯 gyrus の heritage 伝 child · タ ン パ ク 発 now パ タ ー ン が ヒ ト after the death of patients with mental disorders の 脳 の そ れ と like て い る こ と な ど も consider す る と," "the immature 歯 gyrus と with others な phenomenon が ヒ ト identity disorder で も raw じ て い likely は る い と exam Youdaoplaceholder0.

项目成果

Abnormal social behavior, hyperactivity, impaired remote spatial memory, and increased D1-mediated dopaminergic signaling in neuronal nitric oxide synthase knockout mice.

• DOI: 10.1186/1756-6606-2-19
• 发表时间: 2009-06-18
• 期刊: Molecular brain
• 影响因子: 3.6
• 作者: Tanda K;Nishi A;Matsuo N;Nakanishi K;Yamasaki N;Sugimoto T;Toyama K;Takao K;Miyakawa T
• 通讯作者: Miyakawa T

精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回

未成熟齿状回作为精神疾病的中间表型

• 发表时间: 2010
• 作者: 先崎浩次;宮川剛
• 通讯作者: 宮川剛

Omics analysis of immature dentate gyrus : Possible mechanisms underlying maturation failure of granule cells

未成熟齿状回的组学分析：颗粒细胞成熟失败的可能机制

• 发表时间: 2009
• 作者: 浅野弘嗣;青沼真;佐野坂司;神山淳;波平昌一;中島欽一;関山一成,藤田雅代,関川明生,高松芳樹,橋本款;宮川剛
• 通讯作者: 宮川剛

Normal mitochondrial respiratory function is essential for spatial remote memory in mice

• DOI: 10.1186/1756-6606-1-21
• 发表时间: 2008-01-01
• 期刊: MOLECULAR BRAIN
• 影响因子: 3.6
• 作者: Tanaka, Daisuke;Nakada, Kazuto;Hayashi, Jun-Ichi
• 通讯作者: Hayashi, Jun-Ichi

α-CaMKIIヘテロ欠損マウスの海馬遺伝子発現パターン解析

α-CaMKII杂合子小鼠海马基因表达模式分析

• 发表时间: 2009
• 作者: 高雄啓三;宮川剛
• 通讯作者: 宮川剛