Regulation of synaptic and non-synaptic functions by extracellular scaffolding proteins

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神経細胞は「シナプス」と呼ばれる接着構造によってお互いに結合してさまざまな神経回路を構成する。多くの精神・神経疾患ではシナプスに異常がみられることから、シナプス形成を担う分子群の解明は基礎・臨床神経科学における最重要課題の一つである。近年、私たちは新しいシナプス形成分子として、細胞外足場タンパク質（Extracellular Scaffolding Protein: ESP）という概念を確立した。ESPは従来のシナプス形成分子とは異なり、発達時のみでなく生涯にわたって、神経活動に応じたシナプスの再編や機能を制御する。さらに、神経細胞間や、神経細胞と非神経細胞の間にはシナプスとは異なった接着構造が存在し、ESPはこのような非シナプス性接着構造にも関与することがわかってきた。本研究では、ESPに属するシナプス形成分子として、補体ファミリー分子C1q, Cbln4, C1ql1、さらに神経ペントラキシン（NP）を中心にシグナル伝達機構の解明を進める。またESP の結晶構造を元にして人工的コネクターを開発することによって、神経回路網や非シナプス性接着構造の生理的機能を明らかにし、新しい観点から脳の動作原理および精神・神経疾患の病態の解明を進める。これまでシナプス分子に対する特異的な抗体が得にくいことや、シナプスでの分子密度が高いことなどの理由のために、シナプスシナプス分子の局在様式には不明な点が多かった。本年度はシナプス分子に対して抗原タグを挿入したマウスを作製し、かつ1000倍に脳標本を等方性に膨張させることによって、シナプス形成分子のナノドメイン構造とその形成機構を解明することに成功しNeuron誌（2022）に報告した。またシナプスの刈込み現象に関与する補体 C1q 受容体の同定とその機能を明らかにした（論文準備中）。