シナプス形成と可塑性を制御する新しい分泌性因子シナプトトロフィン

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いったん完成したシナプスは、成熟脳においても神経活動に応じて改変される。しかし発達期におけるシナプス形成機構の解明は近年進んだものの、成熟脳における制御機構はほとんど分かっていない。この過程を解明することは、記憶の基礎過程や病変後の神経回路の再生機構の理解を深める上で必須である。私たちは、シナプトトロフィンI (Cb1nl)という新しいサイトカインが小脳顆粒細胞の軸索(平行線維)から放出され、平行線維-プルキンエ細胞シナプス形成と、機能的シナプス可塑性を制御することを報告した。本年度は、まずCblnl関連分子としてClqファミリーに属する一連のタンパク質について進化的考察を行った(Cell. Mol. Life Sci, in press)。次に、組換え型Cblnl分子を調整し、成熟Cblnl欠損マウスに投与することにより、Cblnl分子がシナプスの維持と形成を制御しうるかどうかを検討した。驚くべき事に組換え型Cblnlは成熟神経細胞においても、数時間で新規シナプスを誘導することがわかった。 Cblnlを除去するとシナプスは再び失われた。さらに、小脳失調症状を示すCblnl欠損マウスの小脳に組換え型Cblnlを投与すると、2日後には電子顕微鏡的に正常シナプスが形成され運動失調が完全に回復することも分かった。これらのことから、Cblnlは成熟脳においてもシナプス形成を急速に誘導することができ、かつCblnlの存在が正常シナプスの維持に必須であることが分かった(論文準備中)。さらにCblnl欠損マウスと同様の表現型を示すことから、Cblnlと信号伝達系を共有していることが疑われているδ2型グルタミン酸受容体についての解析を進めた。δ2受容体はイオンチャネル型グルタミン酸受容体に属するものの、C末端を介した代謝型受容体して機能することが明らかとなった(Eur J Neurosci,2007; J Neurosci,2008)。