Klonierung des Gens für eine neue Form der autosomal dominanten spastischen Spinalparalyse

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Spastische Spinalparalysen (HSP) umfassen eine klinisch wie genetisch heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die vorwiegend die Pyramidenbahn betreffen. Wir haben im Rahmen eines DFG-geförderten Projektes (SCHO754/4-1) einen neuen Erkrankungslocus für eine autosomal-dominante Unterform der Erkrankung (SPG36) auf Chromosom 12 identifiziert und gezeigt, dass der SPG36 ein bislang einzigartiger Erkrankungsmechanismus zugrunde liegt: eine genomische Deletion führt zur Deletion von großen Teilen des GLTP-Gens (Glycolipid Transfer Protein) mit konsekutivem Verlust der Poly-A-Region der entstehenden GLTP-mRNA. Hierdurch kommt es zur Bildung eines Fusionstranskriptes aus Exon 1 des GLTP-Genes und Exon 2-16 des angrenzenden TRPV4-Genes („Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily V“). Sowohl der Glykolipidtransporter GLTP als auch der Kationenkanal TRPV4, der an der Pathogenese der HMSN2c beteiligt ist, stellen aussichtsreiche Kandidaten für die Entstehung einer HSP dar. Im vorgestellten Projekt sollen die pathophysiologischen Auswirkungen des pathologischen Fusionstranskriptes mit Hilfe humaner (iPS) sowie vertebrater (Zebrafisch) Erkrankungsmodelle näher untersucht werden.