全身性エリテマトーデスに関連するB細胞シグナル伝達制御分子多型の機能解析

系统性红斑狼疮相关B细胞信号调控多态性的功能分析

• 批准号: 13877070
• 负责人: 土屋 尚之
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877070/
• 关键词: 全身性エリテマトーデス; B細胞; シグナル伝達; Fcγ受容体IIb; CD19; 多型; 遺伝子導入

1.これまでにわれわれが全身性エリテマトーデス(SLE)との関連を見出したFcγ受容体遺伝子(FCGR2B)-I232T多型につき、病態発症との関連の機序を探るため、FCGR2B欠損ヒトB細胞株(ST486)に各アリルを遺伝子導入し、B細胞受容体との共架橋による活性化シグナルを、細胞内Ca^<2+>濃度の測定により検討した。この結果、SLEとの関連を有する232Tアリル導入細胞は、232I導入細胞と比較して、FCGR2Bに由来する抑制性シグナルが減弱していることが観察され、SLEにおける過剰なB細胞活性化を説明しうる知見と考えられた。さらに、この現象の機序を解明するため、種々の生化学的解析を加え、232Tアリルでは、raftへの局在、FcγRIIb蛋白のチロシンリン酸化、SHIP動員のいずれもが232Iアリルと比較して低下を示すことを示唆する予備的な結果を得た。2.同様に過去にわれわれがSLEとの関連を見出したB細胞シグナル伝達分子であるCD19の3'非翻訳領域のGTリピート多型と、末梢血B細胞におけるCD19mRNAレベルの関連を、定量的RT-PCRを用いて検討した。検体数が少なく、統計学的有意差には達しなかったものの、SLE関連アリルを有する個体では、有しない個体に比べ、平均20〜30%のCD19mRNAレベルの低下が検出された。これは、過去にマウスにおいて自己抗体産生などの表現型と関連しうることが示されている程度の発現量の変化に相当することから、ヒトにおいても、SLE発症との関連する可能性が示唆された。

1. The relationship between systemic systemic lupus erythematosus (SLE) and Fcγ receptor gene (FCGR2B)-I232T polytype, the mechanism of pathological development, FCGR2B deficient B cell line (ST486), the introduction of each receptor gene, the co-bridging of B cell receptor, the activation of Fc γ receptor gene, and the determination of intracellular Ca^<2+> concentration were discussed. Results: SLE was associated with 232T cells and 232I cells. FCGR2B was associated with 232T cells and 232 I cells. In addition, the mechanism of this phenomenon was clarified, and the biochemical analysis of species was carried out. The results showed that the 232T receptor was present in the host cell, and the Fcγ RIb protein was activated in the host cell. 2. The association between SLE and CD19 mRNA was also detected by quantitative RT-PCR in B cells and CD19 mRNA in peripheral blood B cells. CD19 mRNA levels were significantly lower in individuals than in individuals, with statistical significance differences, SLE association differences, and average CD19 mRNA levels of 20 - 30%. This shows that the degree of phenotypes and associations with antibody production in the past have changed considerably, and this also increases the possibility of associations with SLE symptoms.

项目成果

Kyogoku C, et al.: "Association of Fcγ receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematosus : Contribution of FCGR2B to the genetic susceptibility to SLE"Arthritis Rheum. 46. 1242-1254 (2002)

Kyogoku C等人：“日本系统性红斑狼疮患者中Fcγ受体基因多态性的关联：FCGR2B对SLE遗传易感性的贡献”Arthritis Rheum. 46. 1242-1254 (2002)

Kuroki K, et al.: "Polymorphisms of human CD19 gene : Possible association with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Japanese"Genes Immun. 3(Suppl 1). S21-S30 (2002)

Kuroki K 等人：“人类 CD19 基因的多态性：可能与日本人系统性红斑狼疮易感性相关”Genes Immun。

京極千恵子, 土屋尚之, 徳永勝士: "全身性エリテマトーデスとFcγレセプター遺伝子の関連"蛋白質核酸酵素. 46. 2337-2341 (2001)

Chieko Kyogoku、Naoyuki Tsuchiya、Katsushi Tokunaga：“系统性红斑狼疮与 Fcγ 受体基因之间的关系”蛋白质核酸酶 46. 2337-2341 (2001)

Tsuchiya N, et al.: "Variations in immune response genes and their associations with multifactorial immune disorders"Immunol Rev. 190. 169-181 (2002)

Tsuchiya N等人：“免疫反应基因的变异及其与多因素免疫疾病的关联”Immunol Rev. 190. 169-181 (2002)

Kyogoku C, Dijstelbloem HM, Tsuchiya N, et al.: "Association of Fcγ receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematosus : Contribution of FCGR2B to the genetic susceptibility to SLE."Arthritis and Rheumatism. (印刷中).

Kyogoku C、Dijstelbloem HM、Tsuchiya N 等人：“日本系统性红斑狼疮患者 Fcγ 受体基因多态性的关联：FCGR2B 对 SLE 遗传易感性的贡献。”关节炎和风湿病（出版中）。