アミロイド線維の凝集が関与するフォールディング病への有機化学からのアプローチ

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アミロイド凝集体阻害剤の研究を、1.モデリングによるβ-シート構造形成阻害能を有するペプチドの設計 2.阻害ペプチドの液相法あるいは固相法での合成 で進めた。特に、昨年度に論文に報告されたHammer教授らによる類似のジ置換アミノ酸を用いたアミロイド線維化阻害人工ペプチドの例をもとにして、環状のジ置換アミノ酸を導入したペプチドの設計と合成を試みた。以下、2つの項目について記載する。1.モデリングによるβ-シート構造形成阻害能を有するペプチドの設計:配座自由度の制限されたキラル環状ジ置換アミノ酸をβ-シート構造阻害能を有するペプチドの設計に利用した。特に、環状ジ置換アミノ酸としてSS体とRR体の両方を導入することによりプラナー構造をとり、アミロイド線維化阻害人工ペプチドとなると考えモデリングにて2次構造の予測を行った。そして、環状ジ置換アミノ酸の両鏡像体の大量合成を行った。2.ペプチドの液相法あるいは固相法での合成:アミロイド凝集体の形成阻害活性を有すると予想された環状ジ置換アミノ酸含有ペプチドの合成を固相法にて検討した。しかし、モデルペプチドの合成には成功したが、項目1で設計したアミロイド線維化阻害ジ置換アミノ酸含有ペプチドの固相法合成にはまだ成功していない。合成の問題点を詳細に調査し、ペプチドカップリング条件の改良を行う必要があると考えられる。この研究課題により共同研究体制の構築を行い、阻害剤合成とそのアミロイド凝集体形成阻害活性評価の連携ができるようになったので、これらの研究成果を発展させれば阻害剤創出へとつながるものと考える。