プロテアーゼ・リガンド複合体の動的構造解析に基づく阻害剤のデザイン

基于蛋白酶-配体复合物动态结构分析的抑制剂设计

• 批准号: 11169239
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11169239/
• 关键词: HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ治療薬; ペプチドミメティック; 抗ウイルス薬; ドラッグデザイン; 薬剤耐性; ペプチド合成; 酵素・阻害剤複合体; HIVプロテアーゼ; コンフォメーション; 酵素活性中心

我々は,基質遷移状態概念に基づいて論理的に,KNI-272をはじめとする一連の高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤をデザインした.この方法をさらに発展させて,プロテアーゼとそのアナログを固相法により化学合成を行い,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析をX線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.酵素・阻害剤複合体形成は,従来鍵と鍵穴のような固定物として捕えらててきたが,コンフォメーション変化という動的観点で解析を進めることにより,HIVプロテアーゼ阻害剤KNI-529が,HIVプロテアーゼとの複合体中で解離することなしに配向を反転させているという興味ある事実を発見した.さらに酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識に基づいた阻害剤の構造活性相関研究を行い,KNI-272に対して感受性の低下したHIVプロテアーゼに対して阻害活性を示すKNI-764を見いだした.耐性克服の可能性を有するKNI-764と,野生型及び変異HIVプロテアーゼとの相互作用の熱力学的解析を行ったところ,KNI-764が両酵素に極めて高い親和性を有していた.これは,KNI-764中の,酵素との相互作用に関与する部位にflexible structural elementsが存在することを示している.

We believe that KNI-272 is a highly active HIV inhibitor based on the concept of matrix migration. The method was developed by solid-phase method, chemical synthesis, matrix and barrier complex formation, X-ray crystallographic analysis,NMR, molecular chemistry, etc. The enzyme inhibitor complex is formed in the opposite direction of the bond and the bond hole, and the immobilized substance is captured and analyzed. The HIV inhibitor KNI-529 is detected in the opposite direction of the HIV inhibitor complex. The molecular understanding of the interaction between enzymes and inhibitors was studied. KNI-272 was shown to be sensitive to HIV infection and to have protective activity. KNI-764 has the potential to overcome tolerance. Thermodynamic analysis of interactions between wild-type and heterozygous HIV viruses has been performed. KNI-764 has high affinity for the enzyme. In KNI-764, flexible structural elements exist in the sites where enzymes interact.

项目成果

Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)

Yoshio Hayashi：“用于选择性人食糜酶抑制剂的氯甲基酮衍生物的结构-活性关系研究”。Bioorg.Med.Chem.Lett.10・3（2000）。

Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an ideal Transition-State Mimic."Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)

Yoshiaki Kiso：“含有羟甲基羰基电子等排物的小二肽 HIV 蛋白酶抑制剂作为理想的过渡态模拟物”。生物聚合物 51・1 (1999)。

Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms"Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)

Yoshiaki Kiso：“小肽模拟 HIV-1 蛋白酶抑制剂和前药形式的设计”《肽科学快报》6·5（1999）。

Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allophenyl-norstatione"J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)

Mimoto Tsutomu Mimoto：“含有异位苯基-norstatione的小型HIV蛋白酶抑制剂的结构-活性关系”J.Med.Chem.. 1789-1802（1999）。

Hikaru Matsumoto: "Controlled drug rlease : new water-soluble prodrugs of an HIV protease inhibitor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 11・4. 605-609 (2001)

Hikaru Matsumoto：“受控药物释放：HIV 蛋白酶抑制剂的新型水溶性前药。”《生物有机与药物化学快报》11・4（2001 年）。