マクロファージニッチによる心血管代謝疾患発症機構の解明と治療法開発

通过巨噬细胞生态位阐明心脏代谢疾病的发生机制并开发治疗方法

• 批准号: 20659123
• 负责人: 永井 良三
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20659123/
• 关键词: マクロファージ; 炎症; 動脈硬化; メタボリックシンドローム; 肥満; 脂肪細胞

肥満、インスリン抵抗性、脂質異常、高血圧を中心とする代謝異常の集積したメタボリックシンドロームが心血管疾患の重要なリスクファクターとして注目されている。我々は、新しいイメージング手法を用いて脂肪組織の肥満は局所的慢性炎症を惹起することを明らかとしてきた。そこで、本研究計画はメタボリックシンドロームや動脈硬化発症の起因となるマクロファージの心血管代謝組織への選択的な浸潤と活性化を支持する微小環境(マクロファージニッチ)という新しい概念を導入し、病態におけるその役割を明らかにするとともに、ニッチ形成に必須な分子としてS100蛋白に着目しその機能を解析するとともに、治療法への展開を検討した。その結果、脂肪組織肥満の際に、遊離脂肪酸の刺激を受けてSlOO蛋白の発現が誘導されること、発現誘導されたSlOO蛋白がマクロファージをリクルートして炎症を惹起することを明らかとした。また、脂肪細胞とマクロファージの共培養系を用いて、SlOO蛋白がこれらの細胞のクロストークに必須の分子であることを見いだした。肥満脂肪組織では、脂肪細胞及び間質細胞の両者からのSlOO蛋白分泌が増加しており、この増加が肥満による脂肪組織炎症にっじゅうようなや区割りを果たしていると考えられる。さらに、S100蛋白発現抑制により、脂肪細胞-マクロファージ相互作用が抑制されることを確認した。今結果は、SlOO蛋白が治療標的となり得ることを示す。

Fat against, イ ン ス リ ン resistance and blood lipid abnormalities, high 圧 を center と す る metabolic abnormalities の set product し た メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム が の important cardiovascular disease な リ ス ク フ ァ ク タ ー と し て attention さ れ て い る. I 々 は, new し い イ メ ー ジ ン グ gimmick を with い て adipose tissue の fat against は bureau of chronic inflammation を provoked す る こ と を Ming ら か と し て き た. そ こ で, this study plan は メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム 発 や arteriosclerosis disease cause の と な る マ ク ロ フ ァ ー ジ の cardiovascular metabolic tissue へ の sentaku な infiltrating と activeness を support す る tiny environment (マ ク ロ フ ァ ー ジ ニ ッ チ) と い う new し い concept を import し, pathological に お け る そ の "を cut Ming ら か に す る と と も に, ニ ッ チ form に must な molecules と し て according to protein に with mesh し そ の function analytical す を る と と も に, therapy へ の expand を beg し 検 た. そ の results, adipose tissue weight against the event の に の stimulate を, free fatty acids by け て SlOO protein の 発 now が induced さ れ る こ と, induced 発 now さ れ た SlOO protein が マ ク ロ フ ァ ー ジ を リ ク ル ー ト し て inflammation を provoked す る こ と を Ming ら か と し た. ま た, fat cells と マ ク ロ フ ァ ー ジ の co-culture system を with い て, SlOO protein が こ れ ら の cells の ク ロ ス ト ー ク に must の molecular で あ る こ と を see い だ し た. Against fat fat tissue で は, fat cells and mesenchymal cells (び の struck the か ら の SlOO protein secretion が raised plus し て お り, こ の raised が fertilizer requirement by against に よ る adipose tissue inflammation に っ じ ゅ う よ う な や area cut り を fruit た し て い る と exam え ら れ る. Youdaoplaceholder0, inhibition of S100 protein によ, adipocyte - によ ロファ ロファ ジ ジ interaction が inhibition される される とを とを confirmation of た た. Today, the results show that が and SlOO protein が therapeutic targets とな とな show る とを とを show す.

项目成果

SUMOylation of Kruppel-like transcription factor 5 acts as a molecular switch in transcriptional programs of lipid metabolisminvolving PPAR-[delta]

Kruppel 样转录因子 5 的 SUMO 化在涉及 PPAR-δ 的脂质代谢转录程序中充当分子开关

• 发表时间: 2008
• 期刊: Nature Medicne 14
• 作者: Kamiya H;Suzuki A;Yamaguchi Y;Handa H;Harashima H;Yamamoto T;Oishi Y
• 通讯作者: Oishi Y

Klf5 is involved in self-renewal of mouse embryonic stem cells

• DOI: 10.1242/jcs.027599
• 发表时间: 2008-08-15
• 期刊: JOURNAL OF CELL SCIENCE
• 影响因子: 4
• 作者: Parisi, Silvia;Passaro, Fabiana;Russo, Tommaso
• 通讯作者: Russo, Tommaso

Kruppel-like factor 5 causes cartilage degradation through transactivation of matrix metalloproteinase 9

• DOI: 10.1074/jbc.m709857200
• 发表时间: 2008-09-05
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Shinoda, Yusuke;Ogata, Naoshi;Kawaguchi, Hiroshi
• 通讯作者: Kawaguchi, Hiroshi

S100A8 is a novel proinflammatory mediator in metabolic syndrome

S100A8 是代谢综合征中的新型促炎介质

• 发表时间: 2009
• 作者: Nishimura S;Oishi Y;Shinoda Y;Parisi S;Hasumi E
• 通讯作者: Hasumi E