代謝調節型グルタミン酸受容体の神経変性防護作用に関する研究

代谢型谷氨酸受体对神经退行性变的保护作用研究

• 批准号: 06670643
• 负责人: 郭 伸
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06670643/
• 关键词: 神経細胞死; グルタミン酸受容体; カイニン酸; アクロメリン酸; DCG-IV; 代謝調節型グルタミン酸受容体; ALS

筋萎縮性側索硬化症の病因の一部に興奮性アミノ酸による神経細胞死のメカニズムが関与していることが示唆されているが、グルタミン酸受容体のサブタイプである代謝調節型グルタミン酸受容体を刺激すると神経細胞死が抑制されることが近年示されている。このことをinvivo系で明らかにするために、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストである(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine(DCG-IV)を微小浸透圧ポンプを用いて長時間(10時間以上)持続的に脳室内または脊髄くも膜下腔に前投与したあと、カイニン酸、アクロメリン酸をそれぞれ脳室内、脊髄くも膜下腔に投与し、引き起こされる神経細胞死に対するDCG-IVの防護作用を検討した。DCG-IVの前処理により、これらの興奮性アミノ酸による行動変化・神経病理学的変化が用量依存性に著明に軽減した(最大効果は8-27pmol/hで投与したときに得られた)。DCG-IVの前処理のみでは脳室投与では800pmol/h以下、脊髄くも膜下腔投与では80pmol/h以下の投与量ではラットには行動・病理変化はみられなかった。このin vivo実験の結果は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体サブタイプの活性化が興奮性アミノ酸の神経興奮作用・神経毒性と関係するのに対し、ある種の代謝調節型受容体サブタイプの活性化は、神経興奮抑制及び神経防護に関与し、神経細胞死の予防・治療が期待できることを示している。代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストは、興奮性アミノ酸の神経毒性を抑える可能性があり、筋萎縮性側索硬化症の治療法の開発の上で検討に値する。

已经提出，兴奋性氨基酸神经元细胞死亡的机制部分参与肌萎缩性侧面硬化症的发病机理，但最近已显示刺激代谢调节性谷氨酸受体，刺激的代谢调节性谷氨酸受体，谷氨酸受体的亚型，抑制神经元细胞死亡。为了澄清这种体内系统，代谢调节性谷氨酸受体激动剂（2s，1'r，2'r，3'r，3'r）-2-（2,3-二羧基甲丙基）甘氨酸（DCG-IV）（DCG-IV）在使用静脉内的ORPERSINARACHNSOID中均连续进行了预先限制的速度，使用了较长的速度均匀的速度，使用了10个小时。然后将海藻酸和achromellic酸分别用于脑室室和脊髓蛛网膜下腔空间，以检查DCG-IV对神经元细胞死亡的保护作用。 DCG-IV的预处理显着降低了由这些兴奋性氨基酸引起的行为和神经病理学变化，以剂量依赖性方式（以8-27 pmol/h的施用时获得最大效应）。单独对DCG-IV进行预处理，当室里进行心室给药时，大鼠没有行为或病理变化，当用脊柱亚蛛网膜下腔施用时，在大鼠中未观察到大鼠的行为或病理变化。该体内实验的结果表明，离子型谷氨酸受体亚型的激活与兴奋性氨基酸的神经兴奋性和神经毒性相关，而某些代谢调节受体亚型的激活与神经毒性抑制和神经性神经抑制作用有关，并且可以预测和神经疗法涉及这些预测和神经性治疗。调节谷氨酸受体激动剂的代谢可能会降低兴奋性氨基酸的神经毒性，并且值得考虑开发肌萎缩性侧向硬化症的治疗方法。

项目成果

Matsui K.: "Ataxia-ameliolating effects of YM-14673,a potent analog of thyrotropin releasing hormone (TRH),---" Eur.J.Pharmacol.254. 295-297 (1994)

Matsui K.：“YM-14673 的共济失调改善作用，YM-14673 是促甲状腺素释放激素 (TRH) 的有效类似物，---”Eur.J.Pharmacol.254。

Nishiyama K.: "Cu/Zn superoxide dismutase immunoreactivity is present in Lewy bodies from Parkinson's disease:---" Acta Neuropathol.(in press). (1995)

Nishiyama K.：“帕金森病的路易体中存在铜/锌超氧化物歧化酶免疫反应性：---”Acta Neuropathol。（正在出版）。

中村 良司: "興奮性アミノ酸であるα-amino-3-bydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(AMPA)の髄液内投与によるラット脊髄神経細胞障害に関する検討" 臨床神経学. 34. 679-684 (1994)

Ryoji Nakamura：“脑脊液内注射兴奋性氨基酸 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 引起的大鼠脊髓神经细胞损伤的研究”临床神经病学。 1994）

Nakamura R.: "Late-onset selective neuronal damage in the rat spinacord induced by continuous intrathecal administration of AMPA" Brain Research. 654. 279-285 (1994)

Nakamura R.：“连续鞘内注射 AMPA 诱导大鼠脊髓迟发性选择性神经元损伤”脑研究。

郭 伸: "レセプターとその調節“中枢神経系"" 日本臨床. 特別号. 154-162 (1994)

新郭：“中枢神经系统中的受体及其调节”日本临床特刊154-162（1994）。