代謝調節型グルタミン酸受容体の神経変性防護作用に関する研究

代谢型谷氨酸受体对神经退行性变的保护作用研究

• 批准号: 06670643
• 负责人: 郭 伸
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06670643/
• 关键词: 神経細胞死; グルタミン酸受容体; カイニン酸; アクロメリン酸; DCG-IV; 代謝調節型グルタミン酸受容体; ALS

筋萎縮性側索硬化症の病因の一部に興奮性アミノ酸による神経細胞死のメカニズムが関与していることが示唆されているが、グルタミン酸受容体のサブタイプである代謝調節型グルタミン酸受容体を刺激すると神経細胞死が抑制されることが近年示されている。このことをinvivo系で明らかにするために、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストである(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine(DCG-IV)を微小浸透圧ポンプを用いて長時間(10時間以上)持続的に脳室内または脊髄くも膜下腔に前投与したあと、カイニン酸、アクロメリン酸をそれぞれ脳室内、脊髄くも膜下腔に投与し、引き起こされる神経細胞死に対するDCG-IVの防護作用を検討した。DCG-IVの前処理により、これらの興奮性アミノ酸による行動変化・神経病理学的変化が用量依存性に著明に軽減した(最大効果は8-27pmol/hで投与したときに得られた)。DCG-IVの前処理のみでは脳室投与では800pmol/h以下、脊髄くも膜下腔投与では80pmol/h以下の投与量ではラットには行動・病理変化はみられなかった。このin vivo実験の結果は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体サブタイプの活性化が興奮性アミノ酸の神経興奮作用・神経毒性と関係するのに対し、ある種の代謝調節型受容体サブタイプの活性化は、神経興奮抑制及び神経防護に関与し、神経細胞死の予防・治療が期待できることを示している。代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストは、興奮性アミノ酸の神経毒性を抑える可能性があり、筋萎縮性側索硬化症の治療法の開発の上で検討に値する。

The cause of amyotrophic lateral sclerosis The death of a cell Milic acid receptor Metabolism regulating type Milic acid receptor Body stimulation and cell death inhibition have been shown in recent years.このことをinvivo system で明らかにするために, metabolism-regulated グルタミン acid receptor アゴニストである(2S,1'R,2' R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine(DCG-IV)をSmall penetration pressure Use いて for a long time (more than 10 hours) to maintain indoor または髄くもsubmembranous cavity and administer したあと, カイニン acid, and アクロメリThe protective effect of DCG-IV on the indoor and submembranous cavity of the spinal cord and the cause of cell death is caused by the acid. DCG-IV pre-treatment, excitatory acid, action change, neurological pathology change Dosage dependence is obvious and the drug is reduced (the maximum effect is 8-27pmol/h when the drug is administered and the drug is administered). DCG-IV's pretreatment is administered in the chamber and below 800 pmol/h, and is administered in the submembranous cavity. The dosage of 80pmol/h or less is suitable for action and pathological changes.このin vivo実験のRESULTは、イオンチャネル type グルタミン acid receptor サブタイプのActivation が Excitability アミノ acid の神経 stimulant effect・神経toxicity と Relationship するのに対し, Activation of metabolism-regulating receptor サブタイプのは, 神経excitability inhibition and 神経protection and , 神経 cell death のprevention and treatment expectations できることをshow している. Metabolism-regulating amylin acid acceptor amycin, excitatory amylanine acid toxicity inhibitor The possibility of えるがあり, the treatment of amyotrophic lateral sclerosis の开発の上で検 Discussion に値する.

项目成果

Matsui K.: "Ataxia-ameliolating effects of YM-14673,a potent analog of thyrotropin releasing hormone (TRH),---" Eur.J.Pharmacol.254. 295-297 (1994)

Matsui K.：“YM-14673 的共济失调改善作用，YM-14673 是促甲状腺素释放激素 (TRH) 的有效类似物，---”Eur.J.Pharmacol.254。

Nakamura R.: "Late-onset selective neuronal damage in the rat spinacord induced by continuous intrathecal administration of AMPA" Brain Research. 654. 279-285 (1994)

Nakamura R.：“连续鞘内注射 AMPA 诱导大鼠脊髓迟发性选择性神经元损伤”脑研究。

Nishiyama K.: "Cu/Zn superoxide dismutase immunoreactivity is present in Lewy bodies from Parkinson's disease:---" Acta Neuropathol.(in press). (1995)

Nishiyama K.：“帕金森病的路易体中存在铜/锌超氧化物歧化酶免疫反应性：---”Acta Neuropathol。（正在出版）。

Kwak S.: "Acute and late neurotoxicity in the rat spinal cord in vivo induced by glutamte receptor agonists" J.Neurol.Sci.in press (1995)

Kwak S.：“谷氨酸受体激动剂引起的大鼠脊髓体内急性和晚期神经毒性”J.Neurol.Sci.in press (1995)

中村 良司: "興奮性アミノ酸であるα-amino-3-bydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(AMPA)の髄液内投与によるラット脊髄神経細胞障害に関する検討" 臨床神経学. 34. 679-684 (1994)

Ryoji Nakamura：“脑脊液内注射兴奋性氨基酸 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 引起的大鼠脊髓神经细胞损伤的研究”临床神经病学。 1994）