興奮性アミノ酸による神経細胞死の選択性とその防護に関する研究

兴奋性氨基酸选择性及保护神经细胞死亡的研究

• 批准号: 07264209
• 负责人: 郭 伸
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07264209/
• 关键词: 神経細胞死; グルタミン酸受容体; 興奮性アミノ酸; グルタミン酸トラントルポーター; 脊髄; 非NMDA受容体

グルタミン酸受容体を介する神経細胞死が筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の病因に関わっているとする知見がある。その場合グルタミン酸受容体が持続的に興奮したときに神経細胞障害が生じるはずである。この目的のためにグルタミン酸を単独もしくはグルタミン酸トランスポーターブロッカーであるthreo-β-hydroxy-DL-aspartate(THA)とともに微小浸透圧ポンプを用いて持続的に脊髄くも膜下腔に投与し、その神経細胞障害作用を検討した。グルタミン酸またはTHAの単独投与では300nmol/hの投与速度でも脊髄に形態化をきたさなかったが、両者の同時投与ではおのおの100nmol/hの投与速度で後角優位の神経細胞障害を引き起こした。すなわち、トランスポーターの障害によりグルタミン酸の細胞内取り込みが阻害されると、細胞外液中のグルタミン酸濃度が上昇し細胞毒性を発揮するようになる。これは6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione(CNQX、10 nmol/h)によって完全に防御されたが同用量のD(-)-2-amino-5-phosphonovaleric acid(D-APV)によっては影響を受けなかった。このことは、グルタミン酸による遅発性の神経細胞障害は主に非NMDA型グルタミン酸受容体を介するものであることを示している。グルタンミン酸受容体を介した神経細胞死は、従来急性のものが注目されていたが、遅発性神経細胞死にも関与していることは、慢性進行性の経過をとる神経変性疾患の病因を考えるうえで興味深い。

有证据表明，谷氨酸受体介导的神经元细胞死亡与神经退行性疾病（如肌萎缩性侧索硬化症）的发病机理有关。在这种情况下，当谷氨酸受体持续兴奋时，应发生神经元细胞损伤。为此，将谷氨酸连续地施用到脊柱亚蛛网膜下腔空间中，或与谷氨酸转运蛋白障碍物threo-β-羟基-DL-DL-天冬氨酸（THA）连续地施用到脊髓蛛网膜下腔空间，并研究了其神经细胞损伤效应。尽管仅以300 nmol/h的速率，谷氨酸或单独的谷氨酸或THA也不会形态发生脊髓，但它们同时给予两种速率，以每种100 nmol/h的速率造成背侧角度显性神经元损伤。也就是说，当细胞内吸收谷氨酸由于转运蛋白疾病而抑制时，细胞外液中谷氨酸的浓度会增加，从而导致细胞毒性。这完全受到6-氰基-7-硝基喹又2,3-二酮（CNQX，10 nmol/h）的保护，但不受相同剂量的d（ - ）-2-氨基-5-磷酸异甲甲甲基酸（D-APV）的影响。这表明由谷氨酸引起的晚期神经元细胞损伤主要由非NMDA谷氨酸受体介导。尽管传统上通过谷氨酸受体通过急性神经元死亡引起了人们的注意，但考虑到具有慢性渐进疗法的神经退行性疾病的发病机理，它也参与了晚发神经元死亡这一事实很有趣。

项目成果

Nishiyama K: "Cu/Zn superoxide dismutase immunoreactivity is present in Lewy bodies from Parkinson's disease---." Acta Neuropathologica(Ber1.). 89. 471-474 (1995)

Nishiyama K：“帕金森病的路易体中存在铜/锌超氧化物歧化酶免疫反应性——”

Nishiyama K: "Increase Cu/Zn superoxide dismutase like immunoreactivity in the swollen axons of rats---." Neuroscience Letters. 194. 205-208 (1995)

Nishiyama K：“增加大鼠肿胀轴突中铜/锌超氧化物歧化酶样免疫反应性——”

Kwak S: "Acute and late neurotoxicity in the rat spinal cord in vivo induced by glutamate receptor agonists." J Neurol Sci. 129 sup. 99-103 (1995)

Kwak S：“谷氨酸受体激动剂在体内诱导大鼠脊髓的急性和晚期神经毒性。”

西山和利: "神経細胞死と変性疾患" Medical Practice. 12. 388-389 (1995)

Kazutoshi Nishiyama：“神经元细胞死亡和退行性疾病”医学实践 12. 388-389 (1995)。

Nishiyama K: "Substance P is a possible neurotransmitter in the rat spinothalamic tract." Neuroscience Research. 21. 261-266 (1995)

Nishiyama K：“P 物质可能是大鼠脊髓丘脑束中的一种神经递质。”