肥大型心筋症病因遺伝子の単離と解析

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肥大型心筋症多発家系を対象とした連鎖解析により、本症原因遺伝子と第18染色体長腕上のPALBとが連鎖することが強く示唆された(ロッド値6.93、組換え率=0.0)。現在のところ、本症とPALBとの間に明かな組換え体は見いだされていない。一方、最近欧米人の本症3家系において、心筋βミオシン重鎖遺伝子の変異が報告されたため、日本人患者101名を対象として、第14番染色体上の心筋βミオシン重鎖遺伝子の変異の有無を検討した。まずサザ-ンブロッティング法による解析を行ったが、欧米人1家族に認められたような融合遺伝子などの大きな変異は観察されなかった。ついで、機能的に重要と考えられている第5、第9、第13、第14、第15、第16、第20、第23エクソンについて、PCRーSSCP法を用いて変異の検出を行った。その結果3例についてのみ正常人と異なるSSCPパタ-ンが検出された。これら3例のうち第16エクソンに変化の認められた例では、第615番コドンがAAG(Lys)からAAC(Asn)に変化していた。本例は父親が突然死しており、家族性肥大型心筋症と考えられ、この変化が病因に関与すると考えられた。他の2例については現在その塩基配列を決定中であるが、いずれも家族性肥大型心筋症例である。以上の結果より、日本人肥大型心筋症においても一部に心筋βミオシン重鎖遺伝子変異が認められることから、肥大型心筋症の原因遺伝子が単一でないことが示唆された。今後さらに心筋βミオシン重鎖遺伝子変異の検索を進めることにより、第18番染色体上の原因遺伝子を同定するための連鎖解析に用いる家系を選択する。一方、PALB遺伝子自体の構造解析および周辺領域のクロ-ニングと多点連鎖解析を進行し、また心筋に特異的に発現する第18番染色体上遺伝子の単離を行うことで、本症原因遺伝子の同定と単離を行う予定である。