海馬神経回路のモジュ-ル構造と特性の意義ー長期増強を手がかりとした解析ー

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本研究ではモデル系としてラット海馬の新鮮スライス標本を用い、機能単位(モジュ-ル)としてのCA1野とCA3野を取り上げ、これらの機能的特徴を比較検討することにより、脳の高次機能を可能にしているモジュ-ル構造の意味を理解することを指目した。この目的のため、これらの領域におけるシナプス伝達の特徴および可塑性、特に長期増強の分子機構を解析し比較検討した。今回グルタミン酸受容体アンタゴニストに関して検討し、CA3野のLTPは、Gタンパク質共役型グルタミン酸受容体のアンタゴニストであるAP3やAP4によって顕著に抑制されることを見いだした。また、電気的な頻回刺激を用いないでLTPを誘導することを試みた結果、代謝調節型グルタミン酸受容体のアゴニストであるイボテン酸がCA3野シナプスにLTP様の現象を引き起こすことが分かった。さらに、カルモジュリン依存性タンパク質キナ-ゼIIの阻害剤の効果に顕著な差のあることを見い出した。すなわちこのキナ-ゼの選択的阻害剤であるKNー62は、CA1野のLTPを強く抑制したが、CA3野のLTPに対しては余り抑制作用は見られなかった。向精神薬の一つであるアニラセタムは、AMPA型グルタミン酸受容体の反応性を特異的かつ可逆的に増強する。アニラセタムの増強効果をLTP成立の前と後において比較したところ、CA3野ではLTPの有無にはまったく影響されなかったが、CA1野ではLTP成立後の方が前よりもわずかに小さかった。この結果はCA1野のLTPの中にはシナプス後細胞の反応性増大の寄与が含まれており、その増大はアニラセタムによる増強と加算的ではない、という可能性を示唆していると考えられる。これに対してCA3野のLTPでは、シナプス後細胞の寄与はCA1野の場合より小さいかほとんどない、とも考えられる。