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抗癌剤の前臨床データを基にしたヒトにおける動態、最大耐用量、抗腫瘍効果の予測

基于抗癌药物的临床前数据预测人体动力学、最大耐受剂量和抗肿瘤功效

基本信息

批准号：
07274220
负责人：
杉山雄一
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07274220/
关键词：
5-FU ファーマコキネティクスファーマコダイナミクス AUC CPT-11

项目摘要

(1)5-FUを中心にin vitroで種々の癌細胞を用いて殺細胞効果の測定されたデータを基に、抗腫瘍効果に対する速度論モデルを確立するとともに、抗癌剤に固有の殺細胞効果に関するパラメーターを算出した。用いる5-FU濃度により、その殺細胞形式が異なることが明かになった。すなわち、高濃度領域においては、Type-1型の作用、すなわち、(薬物濃度)X(接触時間)の積(すなわちAUC)に依存して抗癌効果が観察されるのに対して、低濃度領域においては、Type-2型の作用、すなわち、長時間、抗癌剤を接触させないと殺細胞効果が発現されないこと(時間依存性の作用)が実証され、それを説明するpharmacodynamic modelを確立することができた。一方で、文献検索により、ヒトにおける5-FUの体内動態データを収集し、投与量依存的に変動する血中濃度推移(非線形動態)および肝動注時と静脈内投与時の体内動態の違いを説明できる生理学的薬物速度論モデルを構築することに成功した。そこで、この両方の情報(pharmacokineticsおよびpharmacodynamics)を基に、現在、臨床で用いられている長時間(1-2週間)の持続肝動注法、持続静注法および比較的短時間(数時間)での持続肝動注法を比較検討した。Pharmacokinetic model,pharmacodynamic modelを統合することにより、以下の結論を得ることができた。(i)最近、臨床で用いられ始めている短時間持続肝動注が有効であるのは、従来の“代謝拮抗剤である5-FUの作用形式はType-2型である"との常識に反して、Type-1型で作用しているためである、(ii)従来から用いられている長時間の持続肝動注法、持続静注法が有効であるのは、常識通りのType-2型の作用のためである。(2)トポイソメラーゼ阻害剤であるCPT-11の副作用である激しい下痢の機構として、“その活性代謝物であるSN-38のクルグロン酸抱合体が胆汁中に能動輸送により排泄された後、腸管内で脱抱合されて活性体になるためである"可能性がある。このことを証明する第一ステップとして、in vivo系、in vitro膜vesicle系を用いた解析を行い、SN-38glucuronideが一次性能動輸送担体であるmultispecific organic anion transporter(MOAT)で輸送されることを証明することができた。

(1) all kinds of cancer cells in the 5-FU Center are used to determine the cell cycle of the cancer cell, the anti-cancer cell is used to determine the cell cycle, and the anti-cancer cell is used to determine the temperature of the cancer cell. Use the cell form of "5-FU", which is in the form of a cell, so that you can tell the truth. Temperature response, high-level field exposure, Type- type 1 response, exposure time, exposure time AUC, anti-cancer response, low-temperature response, Type--2 response, exposure time, duration, Anti-cancer agents were exposed to anti-cancer drugs. The results showed that the time-dependent effects of anti-cancer drugs (time-dependent effects) on anti-cancer drugs were confirmed by the use of pharmacodynamic model. One side, literature review, 5-FU in vivo dynamics test, dose-dependent exercise test in blood (non-morphologic dynamics), intrahepatic infusion and chronology in vivo were used to demonstrate the success of animal velocity analysis in vivo physiology. For a long time (1-2 years), the short-term (several-time) comparison of the liver dynamic injection method and the intravenous injection method (several times) is more effective than that of the traditional method of liver dynamic injection (1-2 years). For a short period of time (several times), it is better to use the method of liver dynamic injection for a long time (1-2 years) than to compare it with the method of liver dynamic injection (1-2 years). The short time (several times) of the comparison between the method of liver dynamic injection and that of intravenous injection. According to the results of the Pharmacokinetic model,pharmacodynamic model system, the following results have been obtained. (I) recently, bedside drugs have been used for short periods of time to prevent the effects of antagonistic drugs 5-FU, Type- type 2 drugs, Type- type 1 drugs, and (ii) for long-term use. It is common to use the Type- 2 type to play an important role. (2) it is not possible to prevent the side effects of CPT-11, to induce dysentery, to induce dysentery, and to treat active metabolites, SN-38, antidysenteric acid in bile, after the drug is released for excretion, there is a possibility that the active body in the tube will lose its concentration. In the first place, the in vivo system, the in vitro film vesicle system, and the SN-38glucuronide system are used to analyze the performance of the carrier, multispecific organic anion transporter (MOAT), and so on.