ヒトがん細胞のアポトーシスを誘発するオピオイド関連受容体の分子生物学的研究

诱导人类癌细胞凋亡的阿片类药物相关受体的分子生物学研究

• 批准号: 09255247
• 负责人: 植田 弘師
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09255247/
• 关键词: がん細胞; A549; アポトーシス; オピオイド; ブプレノルフィン; フローサイトメトリー; カスパーゼ1

オピオイド化合物であるブプレノルフィンが、ヒトがん細胞由来のA549細胞に対して細胞致死作用を示したこと、ならびに核の断片化および凝縮を主徴とするアポトーシスの形態をとる細胞変化を誘発させたという昨年度の報告に基づいて、本研究ではさらに詳細な検討を加えた。まず、細胞周期および核の形態変化をフローサイトメトリーを用いて解析したところ、ブプレノルフィンを処置したA549細胞では、薬物未処置の対照群に比し、G2/M期における顕著な細胞数の減少とG1期における2nよりも小さいの核の断片の存在が確認された。さらに、同様に処理した細胞から抽出したDNAを電気永動したところDNAの断片化すなわちラダーリング現象が観察された。以上の成績から、ブプレノルフィンによるがん細胞致死作用はアポトーシス誘発に起因することが強く示唆された。アポトーシスの発現にカスパーゼ(ICE/CED-3)ファミリープロテアーゼが関与することが知られているが、カスパーゼ1(ICE)阻害剤であるZ-Asp-CH2-DCBの併用処置によってブプレノルフィンによる効果は完全に抑制された。これらは、ブプレノルフィンのアポトーシス誘発作用においてもカスパーゼ1を介する機構が重要な役割を果たしていることを意味している。一方、鎮痛薬の抗がん活性の構造活性相関を検討する過程で、末梢性作用型の合成オピオイド化合物であるロペラミドがブプレノルフィンよりも強い活性を有することを見いだした。その薬物のがん細胞に対する作用特性の詳細については現在検討中である。

The results of this study are summarized in detail in the report of the first half of this year. The cell cycle and nuclear morphological changes were analyzed and the presence of nuclear fragments was confirmed in A549 cells, G2/M phase and G1 phase. In addition, the phenomenon of DNA fragmentation has been observed in the same way. The above results show that cell death is caused by cell death. (ICE/CED-3)- This is the first time that the United States has been involved in the war against terrorism. A study of the structural activity correlation between analgesic activity and activity of a compound; a study of the synthesis of a compound with a peripheral action; and a study of the structural activity correlation between analgesic activity and activity of a compound. The detailed description of the action characteristics of the compound on the cell is in the process of discussion.

项目成果

Keiko Kakizawa: "Parallel stimulations of in vitro and in situ〔^<35>S〕-GTPγS binding by endomorphin 1 and DAMGO in mouse brain" Peptides. (印刷中). (1998)

Keiko Kakizawa：“小鼠大脑中内吗啡肽 1 和 DAMGO 的体外和原位平行刺激[^<35>S]-GTPγS”肽（1998 年出版）。

植田 弘師: "脳と神経科学シリーズ 痛みの神経科学 (Medical View)" 痛みと痛みを抑えるトランスミッターおよび受容体, 15 (1997)

Hiroshi Ueda：“大脑和神经科学系列：疼痛的神经科学（医学观点）”疼痛和疼痛抑制发射器和受体，15（1997）

Makoto Inoue: "In vivo signal transduction of tetrodotoxin-sensitive nociceptive responses by substance P given into the plantar of mouse hind limb" Cellular and Molecular Neurobiology. (印刷中). (1998)

Makoto Inoue：“通过给予小鼠后肢足底的 P 物质引起的河豚毒素诱导的伤害性反应的体内信号转导”《细胞和分子神经生物学》（1998 年出版）。

Ichiro Shimohira: "Characterization of nociceptin-stimulated in situ 〔^<35>S〕-GTPγS binding in comparison with opioid agonists'-stimulated ones in brain regions of the mice" Neuroscience Letters. 237. 113-116 (1997)

Ichiro Shimohira：“与阿片类激动剂刺激的小鼠大脑区域中原位[^ 35 S]-GTPγS结合的表征”《神经科学快报》237. 113-116 (1997)。

Hiroshi Ueda: "Partial loss of tolerance liability to morphine analgesia in mice lacking the nociceptin receptor gene" Neuroscience Letters. 237. 136-138 (1997)

Hiroshi Ueda：“缺乏伤害感受肽受体基因的小鼠对吗啡镇痛的耐受性部分丧失”《神经科学快报》。