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Srcキナーゼによる癌細胞の足場非依存増殖と浸潤転移の制御機構

Src激酶对癌细胞非锚定依赖性增殖和侵袭/转移的控制机制

基本信息

批准号：
14028031
负责人：
浜口道成
金额：
$ 4.22万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、v-src、v-crk癌化細胞の浸潤・転移に決定的なシグナル伝達系を、独自の系を用いて解明する事にある。我々は昨年、v-Src癌化細胞は大量のヒアルロン酸を分泌する事、この分泌活性化はv-Src癌化細胞の運動能を亢進させる事を報告した。この結果をもとに、ひと癌細胞におけるヒアルロン酸-CD44シグナルの機能を解析した。ひと肺癌細胞QG90は、ヒアルロン酸刺激により、マトリックスメタロプロテアーゼ2 (MMP2)の分泌亢進と活性化が起きる事を見い出した。またこの刺激は、Ras-MAPK系、PI3K-Akt系を介する事を見い出した。更に、ヒアルロン酸過剰分泌の細胞機能に及ぼす影響を明らかにする為に、正常細胞の3Y1にヒアルロン酸合成酵素(HAS)遺伝子を強発現し、その影響を観察した。その結果、ヒアルロン酸の過剰発現に伴い、細胞が重層化し、密度依存性の増殖抑制(contact dependent inhibition of cell growth)が部分的に解除された。この変化は、Aktの阻害剤によって抑制された。我々は、SHPS-1がv-Src癌化細胞の足場非依存増殖を抑制する事を報告している。更に解析を進め、SHPS-1の発現が個体レベルで癌細胞の播種を抑制する事を明らかにした。更に、SHPS-1の正常細胞における機能を検索した結果、炎症性サイトカインのIL-1β,TNFα刺激下にSHPS-1のリン酸化とそのSHP-2への結合、Ras-MAPK系、PI3K-Akt系の活性化が起きる事、またSHPS-1はIL-1の受容体であるIL-1RacPと結合する事を見い出した。この結果は、正常細胞の増殖と癌細胞の足場依存増殖において、SHPS-1はアンビバレンツな機能を持つ特異的な増殖制御因子である事を示す。

This study is aimed at clarifying the role of v-src and v-crk in determining the invasion and migration of cancerous cells. In the past year, we have reported that v-Src cancer cells secrete a large amount of amino acids, and that the secretion activity of v-Src cancer cells is increased. The result is that the function of CD44 in cancer cells is analyzed. Lung cancer cell line QG90 is stimulated by acid and the secretion of MMP-2 is activated. The results showed that there was no significant difference between the two systems. In addition, the effects of HSA on cellular function and secretion were investigated in vitro and in vivo, as well as in normal cells where HSA synthase (HAS) is strongly expressed. As a result, the overproduction of α-glucuronic acid was accompanied by cell stratification and density-dependent inhibition of cell growth was partially relieved. This is the first time that a person has been arrested. We report on the inhibition of field-independent proliferation of SHPS-1 and v-Src cancer cells. Further analysis shows that the development of SHPS-1 in individuals and the inhibition of cancer cell seeding are important. In addition, the results of functional profiling of SHPS-1 in normal cells, IL-1β in inflammatory cells, SHP-2 binding in SHPS-1 phosphorylation under TNFα stimulation, activation of Ras-MAPK and PI3K-Akt systems, and IL-1RacP binding in SHPS-1 receptors were also reported. These results indicate that SHPS-1 maintains a unique proliferation control factor for both normal and cancer cell proliferation.