Srcキナーゼの活性化と浸潤・転移に決定的なシグナル伝達系の解析

对 Src 激酶激活和侵袭/转移至关重要的信号转导系统分析

• 批准号: 08264214
• 负责人: 浜口 道成
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08264214/
• 关键词: チロシンキナーゼ; チロシンリン酸化; 細胞骨格; カドヘリン; 細胞間接着; マトリックスメタロプロテイナーゼ

非受容体型チロシンキナーゼSrcによる細胞の癌化は、細胞の標的蛋白質のリン酸化が必須である。しかし、Srcキナーゼが如何にして細胞の癌化、浸潤・転移をもたらすかの詳細については、依然として明らかでない。本研究では、我々が見出した新しいSrcキナーゼ活性化機構を詳細を明らかにした。更に、Srcキナーゼの活性化が如何に細胞接着・形態の変化に変換されるかを、その標的となり細胞骨格構造、細胞外マトリックス等に焦点を当て解析した。その結果、(1)貴金属、NO等による酸化・還元反応によって、Srcキナーゼが活性化される事を見い出した。さらに、この酸化・還元による活性化はSrcキナーゼのシステイン残基が標的となっている事を示す結果を得た。そこで、Srcキナーゼのシステイン残基10個の各々に点突然変異を導入しつつある。システイン残基の6番から9番については各々システインをアラニンに点突然変異する作業が完了し、そのキナーゼ活性に対する影響を検討しつつある。その結果、8、9番の2重変異にて、キナーゼ活性が抑制を受ける事を示唆する結果を得た。(2)domonant negative ras(S17Nras)遺伝子を用いてカドヘリン依存性細胞間接着の制御機構を解析した結果、SrcキナーゼのシグナルはRasを介して伝達し、細胞接着の抑制を生じる事を明らかにした。(3)v-SrcキナーゼによるマトリックスメタロプロティナーゼMMP-2の活性化機構を、同様にS17Nrasを用いて解析した結果、この活性化もRasを介する事を明らかにした。

Non-acceptor types チロシ キナ キナ ゼ ゼSrcによる cell <s:1> carcinogenesis <e:1> and <s:1> <s:1> acidification が of the target proteins of the cell <s:1> must である. し か し, Src キ ナ ー ゼ が how に し の て cell carcinoma and infiltrating planning moving を も た ら す か の detailed に つ い て は, still と し て Ming ら か で な い. Out this study で は, I 々 が し た new し い Src キ ナ ー ゼ activeness institutions を detailed を Ming ら か に し た. More に, Src キ ナ ー ゼ の activeness が how に の cells, then form - the に variations in さ れ る か を, そ の mark と な り cell skeletal structure, extracellular マ ト リ ッ ク ス に focus such as を when て parsing し た. そ の results, (1) precious metals, such as NO に よ る acidification, also yuan against 応 に よ っ て, Src キ ナ ー ゼ が activeness さ れ る things を see い out し た. さ ら に, こ の acidification, yuan also に よ る activeness は Src キ ナ ー ゼ の シ ス テ イ ン residues が mark と な っ て い る た thing to を を す results indicated. Youdaoplaceholder0 そ で で, Srcキナ キナ ゼ ゼ システ システ システ <s:1> 々に each 々に point of the 10 <s:1> residues suddenly changes を and is imported into <s:1>... シ ス テ イ ン residues の 6 times か ら 9 times に つ い て は each 々 シ ス テ イ ン を ア ラ ニ ン に point suddenly - different す る homework finished が し, そ の キ ナ ー ゼ active に す seaborne る influence を beg し 検 つ つ あ る. そ の result, 8, 9 times の heavy - 2 different に て, キ ナ ー ゼ inhibition を が by け を る things in business す た を る results. (2) the domonant negative ras (S17Nras) posthumous son 伝 を with い て カ ド ヘ リ ン dependency cells indirectly the royal institution を の system analytic し た results, Src キ ナ ー ゼ の シ グ ナ ル は ras を interface し て 伝 し, cells followed の inhibit を じ る matter を Ming ら か に し た. (3) v - Src キ ナ ー ゼ に よ る マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ ロ テ ィ ナ ー ゼ MMP - 2 の activeness を, with others in に S17Nras を with い て parsing し た results, こ の activeness も Ras を interface す る matter を Ming ら か に し た.

项目成果

Towatari,M.et al.: "Constitutive activation of mitogen-activated protein kinase pathway in acute leukemia cells." Leukemia. (in press).

Towatari,M.et al.：“急性白血病细胞中丝裂原激活蛋白激酶途径的组成型激活。”

Kataoka,M.et al.: "Matrix metalloproteinase 2 and 9 in esophageal cancer : correlation with organ metastasis." Int.J.Oncogene. 8. 773-779 (1996)

Kataoka,M.et al.：“食管癌中的基质金属蛋白酶 2 和 9：与器官转移的相关性。”

Pu,M.et al.: "Mercuric chloride mediates a protein sulfhydryl modification-based pathwa of signal transduction for activating Src kinase which is independent of the phosphorylation/dephosphorylation of carboxyl terminal tyrosine." J.Cell.Riochem.63. 104-1

Pu,M.等人：“氯化汞介导基于蛋白质巯基修饰的信号转导途径，用于激活 Src 激酶，该途径独立于羧基末端酪氨酸的磷酸化/去磷酸化。”

Yamashita,K.et al.: "Tyrosine phosphorylation is crucial for growth signaling by tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and TIMP-2)." FEBS Lett.396. 103-107 (1996)

Yamashita, K. 等人：“酪氨酸磷酸化对于金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1 和 TIMP-2）的生长信号传导至关重要。”

Pu,M.et al.: "Evidence of a novel redox-linked activation mechanism for the Src kinase which is independent of tyrosine 527-mediated regulation." Oncogene. 13. 2615-2622 (1996)

Pu,M.等人：“Src 激酶的一种新型氧化还原相关激活机制的证据，该机制独立于酪氨酸 527 介导的调节。”