Cdk5のダウンレギュレーションと長期増強に関する研究

Cdk5下调和长期增强的研究

• 批准号: 14033240
• 负责人: 久永 眞市
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14033240/
• 关键词: Cdk5; p35; プロテアソーム; シナプス; 長期増強; 記憶; リン酸化; プロテインキナーゼ; 蛋白分解; 神経細胞; カルシウム; NMDA

Cdk5はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)の一つであるが、分裂しない神経細胞で発現し、脳の形成やアルツハイマー病等における神経細胞死に関わる特異なCdkである。Cdk5は神経細胞特異的に発現するp35により活性化され、活性化調節はp35の合成と分解によって行われている。p35の分解の特徴はプロテアソーム(全分解によるp35の寿命決定)とカルパイン(p25への限定分解による神経細胞死誘導)という2種類の蛋白質分解酵素により異なった分解を受けていることである。分解のパターンは脳の発達に伴うp35のリン酸化によって制御されているが、プロテアソームによる分解がどのような神経活動と関連しているかは不明であった。本研究では、神経細胞内におけるp35の分解を介したCdk5の不活性化機構を調べ、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸がp35の分解誘導を行うことを見つけた。培養神経細胞におけるグルタミン酸の効果は、グルタミン酸のNMDA受容体を介しており、NMDA受容体の関与する記憶形成とCdk5活性の関連が示唆された。p35の分解誘導に関わるシグナル伝達機構を解析した結果、NMDA受容体活性化によるカルシウムの流入、それに伴うCdk5の一時的な活性化、Cdk5によるp35のリン酸化、そして、リン酸化p35のプロテアソームによる分解という分解カスケードが示された。グルタミン酸によるp35の分解誘導はマウス個体でも観察され、p35欠損マウスの海馬スライスを用いてLTP誘導との関連を調べたところ、Cdk5はLTP誘導時の刺激の閾値を決めている可能性が示唆された。

Cdk5 is related to the death of neurocytes, such as the development of neurocytes, the formation of diseases, etc. Cdk5 is involved in the activation and regulation of p35 synthesis and decomposition in neurocell-specific production. The characteristics of p35 decomposition include: complete decomposition, p35 life-span determination, p25 limited decomposition, neuronal cell death induction, and 2 kinds of proteolytic enzymes. Dissociation and development of p35 and p35 are the key factors to control the development of p35 and p35. In this study, we investigated the mechanism of p35 decomposition in neurons and the mechanism of Cdk5 inactivation in neurons. The effect of cytokinin on cultured neurons, the role of cytokinin in NMDA receptors, the relationship between NMDA receptors and Cdk5 activity were investigated. p35 decomposition induction mechanism analysis results, NMDA receptor activation in the flow, accompanied by Cdk5 temporary activation, Cdk5 in the p35 hydrolysis, hydrolysis, p35 decomposition induction mechanism analysis results P35 breakdown induced by LTP was observed in individuals, p35 deficiency induced by LTP was detected in hippocampus, and Cdk5 was detected in LTP induced stimulation threshold.

项目成果

Honma et al.: "Apoptosis-associated tyrosine kinase (AATYK) is a Cdk5 activator p35 binding protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)

Honma 等人：“细胞凋亡相关酪氨酸激酶 (AATYK) 是一种 Cdk5 激活剂 p35 结合蛋白。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)

Takahashi, S., et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent-kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)

Takahashi, S. 等人：“大脑发育过程中细胞周期蛋白依赖性激酶 5/p39 的 Tau 磷酸化降低了其对微管的亲和力”J.

Iida, J. et al.: "The projection domain of MAP4 suppresses the microtubule-bundling activity of the microtubule-binding domain"J. Mol. Biol.. 320. 97-106 (2002)

Iida, J. 等人：“MAP4 的投射结构域抑制微管结合结构域的微管成束活性”J.

Sasaki, T., et al.: "In vivo and in vitro phosphorylation at Ser493 in the E-segment of neurofilament-H subunit by GSK3b"J. Biol. Chem.. 277. 36032-36039 (2002)

Sasaki, T. 等人：“GSK3b 对神经丝 H 亚基 E 段中 Ser493 的体内和体外磷酸化”J。

Hashiguchi, M. et al.: "Truncation of CDK5 activator p35 induces intensive phosphorylation of Ser202/Thr205 of human tau 40"J. Biol. Chem.. 277. 44524-44530 (2002)

Hashiguchi, M. 等人：“CDK5 激活剂 p35 的截短会诱导人 tau 40 的 Ser202/Thr205 的强烈磷酸化”J.