アルツハイマー病神経細胞死におけるp25/Cdk5の役割

p25/Cdk5 在阿尔茨海默病神经元细胞死亡中的作用

• 批准号: 15016090
• 负责人: 久永 眞市
• 金额: $ 4.03万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016090/
• 关键词: Cdk5; p35; p25; アルツハイマー病; カルパイン; タウ; FTDP17; 神経細胞死

サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)の異常活性化がアルツハイマー病などの神経疾患における神経細胞死の原因になっている可能性が示唆されている。Cdk5の異常活性化は活性化サブユニットp35のp25へのカルパインによる限定分解であることが示されている。しかし、(1)p35のp25への限定分解制御と(2)Cdk5/p25が神経細胞死を引き起こす仕組みについては、不明な点が多い。本年度は、(1)と(2)のそれぞれについて以下のような研究を行った。(1)Cdk5活性はp35の蛋白量によって決定されている。p35の量は正常神経細胞ではプロテアソームによる全分解で調節され、病的な神経細胞ではカルパインでp25へと限定分解(活性化)される。両者は相反的な反応で、加齢に伴いカルパインによる限定分解が起こりやすくなっていた。培養神経細胞を用いて、p35の全分解はグルタミン酸のNMDA受容体刺激で促進されること、及びその分解カスケードを明らかにした。その過程で、Cdk5活性は記憶の長期増強(LTP)の閾値を規定(Cdk5活性が強いとLTPが起きにくい)している可能性を示唆した。(2)p25/Cdk5による神経細胞死の誘導はタウの異常リン酸化を介しているという説が有力である。本年度は、FTDP-17で見られる変異タウのCdk5によるリン酸化を解析した。K257T、P301L、W406Rなどの変異タウをp25/Cdk5、p35/Cdk5、p39/Cdk5によりin vitroでリン酸化したところ、W406Rでリン酸化の変化が見られた。リン酸化パターンの解析から、タウの変異は構造変化も引き起こしているのではないかと推測された。

The possibility of abnormal activation of Cdk5 (Cdk5) is shown in the following table. The abnormal activation of Cdk5 is the limited decomposition of p35 and p25. (2) Cdk5/p25 is the leading factor in the formation of neuronal cell death. This year, the following research was carried out: (1) and (2). (1) Cdk5 activity and p35 protein content are the key factors for determining Cdk5 activity. The amount of p35 in normal neurons is regulated by complete decomposition, while in diseased neurons it is regulated by limited decomposition (activation). The opposite is true, and the opposite is true. In cultured neurons, the total decomposition of p35 was stimulated by NMDA receptor and the decomposition of p35 was stimulated by NMDA receptor. During this process, the possibility of Cdk5 activity specifying a threshold for long-term enhancement of memory (LTP)(both Cdk5 activity and LTP rise) is demonstrated. (2)p25/Cdk5 may induce neuronal cell death, but it may also induce abnormal acidification. This year, FTDP-17 will be released in the future. K257T, P301L, W406R, p25/Cdk 5, p35/Cdk5, p39/Cdk5, From the analysis of the acidification factor, the change of the structure leads to the rise of this phenomenon.

项目成果

Honma et al.: "Apoptosis-associated tyrosine kinase (AATYK) is a Cdk5 activator p35 binding protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)

Honma 等人：“细胞凋亡相关酪氨酸激酶 (AATYK) 是一种 Cdk5 激活剂 p35 结合蛋白。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)

Saito et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation."J. Neurosci. 23. 1189-1197 (2003)

Saito 等人：“通过磷酸化对 p35 Cdk5 激活剂的蛋白水解进行发育调节。”J.

Takahashi et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 10506-10515 (2003)

Takahashi 等人：“大脑发育过程中细胞周期蛋白依赖性激酶 5/p39 的 Tau 磷酸化降低了其对微管的亲和力。”J.Biol.Chem.. 278. 10506-10515 (2003)

Tomizawa et al.: "Cdk5/p35-dependent Phosphorylation of Amphiphysin I and Dynamin I : Critical Role in Clathrin-mediated Endocytosis of Synaptic Vesicles."J.Cell Biol.. 163. 813-824 (2003)

Tomizawa 等人：“Amphiphyn I 和 Dynamin I 的 Cdk5/p35 依赖性磷酸化：在网格蛋白介导的突触小泡内吞作用中的关键作用。”J.Cell Biol.. 163. 813-824 (2003)

Hisanaga, S., Saito, T.: "The regulation of Cdk5 kinase activity through the metabolism of p35 or p39 Cdk5 activator."Neurosignals. 12. 221-229 (2003)

Hisanaga, S., Saito, T.：“通过 p35 或 p39 Cdk5 激活剂的代谢调节 Cdk5 激酶活性。”神经信号。