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Cdk5の異常活性化機構の解明と抑制法開発及びアルツハイマー病細胞死への応用

阐明Cdk5异常激活机制、开发抑制方法及其在阿尔茨海默病细胞死亡中的应用

基本信息

批准号：
18023030
负责人：
久永眞市
金额：
$ 5.31万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

脳特異的キナーゼCdk5の異常活性化がアルツハイマー病神経細胞死の原因と報告されている。Cdk5はタウキナーゼとしてアルツハイマー病への関与が示唆されてきたが,Cdk5の活性化サブユニットp35のカルパインによる限定分解がCdk5の異常活性化を介して,細胞死を引き起こすことも示されている。神経細胞死の防止には,細胞死の実行過程を明らかにする必要がある。本研究の目的は,タウキナーゼとしてのCdk5に加え,Cdk5が誘導する細胞死の実体を明らかにし,細胞死抑制方法を検討し,アルツハイマー病進行の遅延法開発につなげることである。Cdk5が細胞死を誘導するまでの3つの過程,(1)カルパインによるp35の限定分解,(2)Cdk5/p25の核移行,そして,(3)タウの脱リン酸化について解析を行った。(1)p35の限定分解についてはp35が膜に結合している時に起こりやすく,脳内におけるカルパイン阻害タンパク質であるカルパスタチンの量によっても影響を受けることが,カルパスタチン遺伝子改変マウスを用いて実験から明らかとなった。(2)p25/Cdk5をウィルスベクターに組み込み,神経細胞に発現させたところ,p25が核移行するには,単なる発現に加えて,神経細胞にストレスを与えることが必要であると示された。(3)野生型タウの脱リン酸化はベプチジルイソメラーゼであるPin1によって促進される。しかし,FTDP-17型変異タウはPin1によって影響を受けなかった。Pin1の活性低下が疾患脳におけるタウの高リン酸化の原因の一つとする結果を支持していた。

The abnormal activation of Cdk5 and the cause of death of neurocytes are reported. Cdk5 is activated by Cdk5, and the abnormal activation of Cdk5 is mediated by the limited decomposition of Cdk5, and cell death is induced by Cdk5. To prevent neuronal cell death, it is necessary to clarify the process of neuronal cell death. The purpose of this study is to investigate the mechanism of cell death induced by Cdk5, to explore the inhibition of cell death, and to develop a delayed method for disease progression. Cdk5 cell death is induced by three processes: (1) limited decomposition of Cdk5/p35,(2) nuclear migration of Cdk5/p25, and (3) resolution of Cdk5/p25. (1) The limited decomposition of p35 in the middle of the p35 membrane in the middle of the time to start the process, inside the film in the middle of the film. (2)p25/Cdk5 is the most important part of the expression system, the expression system of neurons,p25 is the most important part of nuclear migration, and the expression system of neurons is the most important part of the expression system. (3)Wild-type DNA sequencing is the most important step in DNA sequencing. FTDP-17 is affected by Pin1. The low activity of Pin1 is the cause of its high acidity.