Cdk5の異常活性化機構の解明と抑制法開発及びアルツハイマー病細胞死への応用

阐明Cdk5异常激活机制、开发抑制方法及其在阿尔茨海默病细胞死亡中的应用

• 批准号: 18023030
• 负责人: 久永 眞市
• 金额: $ 5.31万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023030/
• 关键词: 神経科学; 認知症; 脳神経疾患; 老化; 酵素; タウ; アルツハイマー病; 痴呆; 酸素

脳特異的キナーゼCdk5の異常活性化がアルツハイマー病神経細胞死の原因と報告されている。Cdk5はタウキナーゼとしてアルツハイマー病への関与が示唆されてきたが,Cdk5の活性化サブユニットp35のカルパインによる限定分解がCdk5の異常活性化を介して,細胞死を引き起こすことも示されている。神経細胞死の防止には,細胞死の実行過程を明らかにする必要がある。本研究の目的は,タウキナーゼとしてのCdk5に加え,Cdk5が誘導する細胞死の実体を明らかにし,細胞死抑制方法を検討し,アルツハイマー病進行の遅延法開発につなげることである。Cdk5が細胞死を誘導するまでの3つの過程,(1)カルパインによるp35の限定分解,(2)Cdk5/p25の核移行,そして,(3)タウの脱リン酸化について解析を行った。(1)p35の限定分解についてはp35が膜に結合している時に起こりやすく,脳内におけるカルパイン阻害タンパク質であるカルパスタチンの量によっても影響を受けることが,カルパスタチン遺伝子改変マウスを用いて実験から明らかとなった。(2)p25/Cdk5をウィルスベクターに組み込み,神経細胞に発現させたところ,p25が核移行するには,単なる発現に加えて,神経細胞にストレスを与えることが必要であると示された。(3)野生型タウの脱リン酸化はベプチジルイソメラーゼであるPin1によって促進される。しかし,FTDP-17型変異タウはPin1によって影響を受けなかった。Pin1の活性低下が疾患脳におけるタウの高リン酸化の原因の一つとする結果を支持していた。

A special report on the cause of cell death has been reported since the Cdk5 was often activated. Cdk5

项目成果

14-3-3 mediates phosphorylation-dependent inhibition of the interaction between the ubiquitin E3 ligase Nedd4-2 and epithelium Na+ channels.

14-3-3 介导泛素 E3 连接酶 Nedd4-2 和上皮 Na 通道之间相互作用的磷酸化依赖性抑制。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochemistry 45
• 作者: Hotta;A;Horiuchi et al.;Nagai et al.
• 通讯作者: Nagai et al.

Regulation of the membrane association and kinase activity of Cdk5-p35 by phosphorylation of p35

通过 p35 磷酸化调节 Cdk5-p35 的膜结合和激酶活性

• 发表时间: 2007
• 期刊: J.Neurosci.Res. 85
• 作者: SatoK.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

神経細胞の生死を決めるCdk5の膜結合と核移行

Cdk5的膜结合和核转位，决定神经元的生死

• 发表时间: 2007
• 作者: 久永 真市;ら
• 通讯作者: ら

Regulation of the interaction of Disabled-1 with CIN85 by phosphorylation with Cyclin-dependent kinase 5

通过细胞周期蛋白依赖性激酶 5 磷酸化调节 Disabled-1 与 CIN85 的相互作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: Genes Cells 12
• 作者: Sato Y.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Small molecule inhibitors of a-snuclein filament assembly.

α-snuclein 丝组装的小分子抑制剂。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochemistry 45
• 作者: Yanagi;S;Masuda et al.
• 通讯作者: Masuda et al.