内分泌攪乱物質による免疫応答の攪乱撹乱作用

内分泌干​​扰物破坏免疫反应

• 批准号: 14042256
• 负责人: 林 秀敏
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14042256/
• 关键词: 内分泌攪乱物質; サイトカイン; 関節リウマチ; インターロイキン1; エストロゲン受容体; Sp1; HIV; 転写; estradiol; estrogen receptor; Interleukin 1; HIV-1; promoter; synoviocyte; arylhydrocarbon receptor; endocrine disrupters

1.滑膜細胞からの炎症性サイトカインの産生に及ぼす内分泌攪乱物質の影響関節リウマチ患者由来滑膜細胞株MH7Aからの炎症性サイトカインの産生がエストラジオール(E2)や内分泌撹乱物質によってどのような影響を受けるか、IL-1αのプロモーター活性をレポーターアッセイで検討したところ、estrogen receptor(ER)α依存的な活性化がE2の濃度依存的に認められ、さらに、-52〜-42bpの領域がE2によるIL-1αのプロモーター活性化に重要であることがわかった。この領域にはGC rich領域が存在し、この領域を含むオリゴヌクレオチドをプローブとしてEMSAを行ったところ、無刺激の状態で転写因子Sp1の結合が検出され、E2刺激によりその結合が増強した。この領域へのERαの結合は観察されなかったが、E2の刺激の有無にかかわらず、ERαとSp1は結合しており、Sp1の転写活性はE2によって亢進することがわかった。以上の効果はそのプロモーター領域内にGC rich領域を持つTNFαやTGFβ1などでも見られ、また、同様の結果はエストロゲン活性を有するdiethylstilbestrol(DES)やBisphenol A等でも濃度依存的に観察された。2.ウイルスの複製に及ぼす内分泌攪乱物質の影響HIV-1の複製に対する内分泌攪乱物質の影響を検討するために、HIV-1のLTRプロモーター活性に及ぼすE2及び3-メチルコラントレン(3-MC)の作用を調べた。すると、E2によりER alpha依存的に、3-MC処理によりAhR(Aryl hydrocarbon receptor)依存的にHIV-1 LTRプロモーター活性が亢進することが明らかとなった。このいずれの作用にもHIV-1 LTRのGC rich領域に結合するSp1が重要であることを見出した。

1. Synovial cell か ら の inflammatory サ イ ト カ イ ン の に and ぼ す endocrine disrupting substances の affect masato section リ ウ マ チ patients origin synovial cell lines MH7A か ら の inflammatory サ イ ト カ イ ン の produce が エ ス ト ラ ジ オ ー ル (E2) や endocrine 撹 material に よ っ て ど の よ う な を by け る か, IL - 1 alpha の プ ロ モ ー タ ー live Sexual を レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ で beg し 検 た と こ ろ, estrogen receptor (ER) alpha dependent な activeness が E2 の concentration dependent に recognition め ら れ, さ ら に, 52 ~ - 42 bp の が E2 に よ る IL - 1 alpha の プ ロ モ ー タ ー activeness に important で あ る こ と が わ か っ た. こ の field に は が し, GC rich field こ を の field containing む オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ド を プ ロ ー ブ と し て EMSA を line っ た と こ ろ, no stimulation の で planning write factor Sp1 の combining が 検 out さ れ, E2 stimulation に よ り そ の combining が raised strong し た. こ の field へ の ER alpha の combining は 観 examine さ れ な か っ た が, E2 の stimulate の presence of に か か わ ら ず, ER alpha と Sp1 は combining し て お り, Sp1 の planning write activity は E2 に よ っ て hyperthyroidism す る こ と が わ か っ た. Above の unseen fruit は そ の プ ロ モ ー タ ー に GC rich areas within the territory を hold つ TNF alpha や TGF beta 1 な ど で も see ら れ, ま た, with others in の results は エ ス ト ロ ゲ ン active を have す る diethylstilbestrol (DES) や Bisphenol A and other で も concentration dependent に 観 examine さ れ た. 2. ウ イ ル ス の copy に and ぼ す endocrine disrupting substances の の affect HIV - 1 copy に す seaborne る endocrine disrupting substances の influence を beg す 検 る た め に の, HIV - 1 LTR プ ロ モ ー タ ー active に and ぼ す E2 and び 3 - メ チ ル コ ラ ン ト レ ン (3 - MC) の role を adjustable べ た. す る と, E2 に よ り ER alpha dependent に, 3 - MC 処 に よ り AhR (Aryl hydrocarbon receptor) dependent に HIV - 1 LTR プ ロ モ ー タ ー active が hyperthyroidism す る こ と が Ming ら か と な っ た. こ の い ず れ の role に も HIV - 1 LTR の GC rich fields に す る Sp1 が important で あ る こ と を shows し た.

项目成果

T.Matsumura, T.Degawa, T.Takii, H.Hayashi, et al.: "TRAF6-NF-κB pathway is essential for IL-1-induced TLR2 expression and its functional response to TLR2 ligand in murine hepatocytes"Immunology. (in press). (2003)

T.Matsumura、T.Dekawa、T.Takii、H.Hayashi 等人：“TRAF6-NF-κB 通路对于小鼠肝细胞中 IL-1 诱导的 TLR2 表达及其对 TLR2 配体的功能反应至关重要”。 （正在出版）（2003）。

T.Takii, S.Kawashima, T.Chiba, H.Hayashi et al.: "Multiple mechanisms involved in the inhibition of proinflammatory cytokine production from human monocytes by N-(p-coumaroyl) serotonin and its derivatives"International Immunopharmacology. 3(2). 273-277 (

T.Takii、S.Kawashima、T.Chiba、H.Hayashi 等人：“N-（对香豆酰）血清素及其衍生物抑制人单核细胞促炎细胞因子产生的多种机制”国际免疫药理学。

T.Hattori, N.Ohoka, Y.Inoue, H.Hayashi, et al.: "C/EBP family transcription factors are degraded by the proteasome but stabilized by forming dimer"Oncogene. 22(9). 1273-1280 (2003)

T.Hattori、N.Ohoka、Y.Inoue、H.Hayashi 等人：“C/EBP 家族转录因子被蛋白酶体降解，但通过形成二聚体而稳定”癌基因。

T.Takii, S.Kawashima, T.Chiba, H.Hayashi et al.: "Multiple mechanisms involved in the inhibition of proinflammatory cytokine production from human monocytes by N-(p-coumaroyl)serotonin and its derivatives."International Immunopharmacology. 3(2). 273-277 (

T.Takii、S.Kawashima、T.Chiba、H.Hayashi 等人：“N-（对香豆酰基）血清素及其衍生物抑制人单核细胞促炎细胞因子产生的多种机制。”国际免疫药理学。

A.Tamaki, H.Hayashi et al.: "Polycyclic aromatic hydrocarbon increases mRNA level for interleukin 1 beta in human fibroblast-like synoviocyte line via aryl hydrocarbon receptor."Biological and Pharmaceutical Bulletin. 27(3). 407-410 (2004)

A.Tamaki、H.Hayashi 等人：“多环芳烃通过芳基烃受体增加人成纤维样滑膜细胞系中白细胞介素 1β 的 mRNA 水平。”《生物与药物通报》。