チタン・ジルコニウムを利用するβ-メチルカルバペネム・大環状複素環の効率的合成

使用钛/锆高效合成β-甲基碳青霉烯/大杂环

• 批准号: 14044106
• 负责人: 田辺 陽
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kwansei Gakuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14044106/
• 关键词: クライゼン縮合; アルドール反応; 四塩化チタン; 大環状化合物; カルバペネム; ムスク香料; ジャスミン香料; 複素環

独自のTi(Zr)-クライゼン縮合やアルドール反応を開発してきた.これらの反応は,以下に述べる各種の特徴を有しており,実験室的にも工業的にも有用と考えられる.(1)塩基法(NaH,LDA等)に比べ高い反応速度・高収率.(2)温和・実用的な温度条件(-10〜30℃).(3)塩基に不安定な官能基(ハロゲン・ケトン・アルコール・トシルオキシ)を共存する基質への適応.(4)極めて低毒で、安価なTi,Zr試剤の使用ならびにトルエン・ジクロロメタン溶媒で可能(高価で、工業的に不利なエーテル系溶媒を用いない).(5)Zr反応剤は、熱力学的に不利で従来困難であったα,α-二置換エステルのClaisen縮合が可能.(6)ケトン/アルデヒド間のみでなくケトン/ケトン間でも進行し,最強レベルの向山・奈良坂アルドール反応より反応性大.高いsyn-立体選択性.(7)困難である単純エステル・チオエステルの直接Aldol-型反応が可能.(8)直接Mannich型反応も進行し,立体化学はイミンの違いによりsyn/anti相補的である.これらの反応の特性を活かし,各種有用環状化合物の合成を達成した.1.抗生物質の中で最も重要な1β-メチルカルバペネムの2つの鍵段階の効率的な立体選択的合成を見出した.(最近、メルク社は、このTi-反応剤を用いてAnti-MRSA抗生物質合成の工業的製法を行った).第一鍵段階は高立体選択的Ti-アルドール付加であり,第二鍵段階においてチオエステルの脱水型Ti-クライゼン縮合であり,工程を短縮でき,将来のアナログ合成に役立つと期待できる.2.香料化学の重要課題であるムスク香料17員環(Z)-シベトンの初めての大量合成法を確立した.高濃度(0.1〜0.3mM)・短時間(1-3時間)でのTi-ディークマン環化(分子内クライゼン縮合)を鍵段階とする.大量サンプルの合成が可能になった.類型のTi-アルドール環化による(R)-ムスコン中間体の合成にも成功し,これらは現在工業化を検討中である.3.ミント香料として代表的な(R)-ミントラクトン,(R)-メントフラン,(R)-デヒドロミントラクトンのTi-アルドール縮合を鍵段階とする短段階合成法を見出した.従来法に比べ工程数を大幅に短縮できた.

The Ti(Zr)-Zr condensation reaction was developed independently. The following are the characteristics of a variety of industries: industrial, industrial, and industrial. (1)The basic method (NaH,LDA, etc.) is higher than the basic method. (2)Mild temperature conditions (-10 30 ℃). (3)The base unstable functional group (s) is/are blue shift matrix. (4)Very low toxicity, safety, Ti,Zr test solvent use is possible (high toxicity, industrial adverse, system solvent use). (5)Zr The Claisen condensation of α,α-disubstitution is possible. (6)The most important thing is to make the most of it. The most important thing is to make the most of it. High middle syn-stereoselectivity. (7)Difficulty: Pure: Direct: Aldol-type: Possible. (8)Direct Mannich type reaction proceeds, stereochemistry is the opposite of syn/anti complement. The synthesis of useful cyclic compounds has been achieved. 1. The most important of antibiotics is the stereoselective synthesis of 1β-cyclic compounds. 2. (Recently, Mercure News Agency launched an industrial production method for the synthesis of anti-MRSA antibiotics using this Ti-anti-antibiotic agent.) The first key step is the addition of Ti-4 to the high stereoselective Ti-4, the second key step is the condensation of dehydrated Ti-4, the engineering is shortened, and the future synthesis of Ti-4 is expected. 2. The important topic of perfume chemistry is the establishment of a large number of synthesis methods for the initial synthesis of 17-membered rings (Z)-4. High concentration (0.1 ~ 0.3mM)·Short time (1-3 time) for Ti-2 cyclization (intramolecular condensation) A large number of synthetic materials are available. The synthesis of Ti-ring intermediate of type (R)-C_2O_3 has been successfully carried out, which is now under investigation for industrialization. 3. The short step synthesis method of Ti-ring condensation represented by (R)-C_2O_3,(R)-C_2O_3,(R)-C_2O_3 has been developed. The number of projects is greatly shortened.

项目成果

田辺 陽, 若杉和紀(分担執筆): "Eco Industry : 環境対応型各種エステル化反応の最近の動向"CMC出版. 71 (2002)

Yo Tanabe、Kazunori Wakasugi（合著者）：“生态工业：各种环保酯化反应的最新趋势”CMC Publishing 71（2002）。

Y.Tanabe, et al.: "Chirality Exchange from sp^3 Central Chirality to Axial Chirality : Benzannulation of Optically Active Diaryl-2,2-dichrolocyclopropylmethanols to Axially Chiral α-Arylnaphthalenes"J.Am.Chem.Soc.. (in press). (2004)

Y.Tanabe 等人：“从 sp^3 中心手性到轴向手性的手性交换：光学活性二芳基-2,2-二氯环丙基甲醇到轴向手性 α-芳基萘的苯扎环化”J.Am.Chem.Soc.. (in (2004)

Y.Tanabe, et al.: "Practical Short-step Synthesis of 1β-Methylcarbapenem Utilizing a New Dehydration Ti-Dieckmann Condensation"Adv.Synth.Catal.. 345. 967-970 (2003)

Y.Tanabe 等人：“利用新型脱水 Ti-Dieckmann 缩合的 1β-甲基碳青霉烯的实用短步合成”Adv.Synth.Catal.. 345. 967-970 (2003)

Y.Tanabe, et al.: "Practical Synthesis of Z-Civetone Utilizing Ti-Dieckmann Condensation"Adv. Synth. Catal.,. 344. 507-510 (2002)

Y.Tanabe 等人：“利用 Ti-Dieckmann 缩合实际合成 Z-Civetone”Adv。

Y.Tanabe, et al.: "Simple, Mild, and Practical Esterification, Thioesterification, and Amide Formation Utilizing p-Toluenesulfonyl Chloride and N-Methylimidazole"Adv.Synth.Catal.. 345. 1209-1214 (2003)

Y.Tanabe 等人：“利用对甲苯磺酰氯和 N-甲基咪唑进行简单、温和且实用的酯化、硫酯化和酰胺形成”Adv.Synth.Catal.. 345. 1209-1214 (2003)