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ポリグルタミン病の変性蛋白質核内移行制御および消去因子の解析

多聚谷氨酰胺疾病中变性蛋白核易位控制及消除因素分析

基本信息

批准号：
16015282
负责人：
柳茂
金额：
$ 2.94万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015282/
关键词：
ポリグルタミン病 CRAG 小胞体ストレス GTPase活性活性酸素種

项目摘要

神経回路網形成の反発因子セマフォリンのシグナル伝達に関与する蛋白質CRMPの結合蛋白質として新規の神経特異的核内GTPase蛋白質(CRAGと命名)を同定した。CRAGは神経回路形成機構のみならず、ポリグルタミン病を引き起こす病原性蛋白質の核内移行に関連していることが示唆されたので、解析を行った。(結果)CRAGは様々なストレスにより発生する活性酸素種に応答して、核内に移行して独特の核内封入体を形成することが示された。ポリグルタミン病との関連を調べた結果、CRAGはポリグルタミン変性蛋白質により生じる小胞体ストレスに伴って発生する活性酸素種に応答して活性化することが示された。また、CRAGは結合するシャペロン分子を介してポリグルタミン変性蛋白質を認識し、核移行シグナルを介してポリグルタミン変性蛋白質の核内移行を促進した。さらにCRAGは核内封入体を形成しGTPase活性を用いて、ユビキチン化を誘導し、プロテアソーム系による分解機構に関与していることなどが示された。実際に、Machado-Joseph病患者脳においてCRAGの異常集積が見いだされている。以上の結果より、CRAGはポリグルタミン病の変性蛋白質核内移行制御因子および消去因子である可能性が強く示唆された。

The protein CRMP binding protein and the new neuro-specific nuclear GTase protein (CRAG) are identified as the reaction factors involved in the formation of the neural network. CRAG is responsible for the detection and analysis of the mechanism of neural circuit formation. The results showed that CRAG was able to produce active acid species in the nucleus and to migrate into the nucleus and form unique nuclear inclusions. The results showed that CRAG could activate the active acid species in the production of small cell protein. CRAG is a molecular mediator for the recognition of nuclear proteins and the promotion of nuclear migration of nuclear proteins. CRAG is involved in the formation of nuclear inclusions, the induction of GTase activity, and the decomposition of the system. In fact, the abnormal accumulation of CRAG in patients with Machado-Joseph disease can be seen in the middle of the treatment. The above results show that CRAG has a strong possibility to control the nuclear migration of different proteins in different diseases.